Approbation extraordinaire par la FDA d’un traitement douteux pour la maladie d’Alzheimer

Mon père est décédé de la maladie d’Alzheimer en 2010. Depuis avril, ma mère vit dans l’unité de soins de la mémoire d’une maison de retraite du Connecticut. Elle est parfois lucide, mais le plus souvent elle a du mal à se rappeler si je suis son fils, son mari ou son père. J’ai couvert des guerres et des émeutes et une longue série d’épidémies. Aucun d’eux ne m’a fait peur comme la maladie d’Alzheimer. Je suis loin d’être seul. Plus de six millions d’Américains vivent avec la maladie d’Alzheimer, un nombre qui ne manquera pas de croître à mesure que de plus en plus de personnes survivent jusqu’à 80 et 90 ans. Mais des dizaines de millions de membres de leur famille, collègues et amis luttent également chaque jour avec la réalité de cette maladie totalement invalidante.

La semaine dernière, dans ce qui aurait dû être une nouvelle vraiment excitante, la Food and Drug Administration a approuvé l’aducanumab, le premier nouveau médicament en près de vingt ans conçu pour traiter les patients atteints de la maladie d’Alzheimer. Mais, ce faisant, l’agence a ignoré la recommandation extrêmement négative du comité consultatif sur les médicaments pour le système nerveux central et périphérique, dont aucun des membres n’a trouvé de preuves suffisantes que le médicament pouvait ralentir le déclin cognitif caractéristique de la démence. Dix membres ont voté contre l’approbation ; l’un a voté « incertain ». Un autre membre s’est abstenu parce qu’il avait été enquêteur sur l’un des deux essais majeurs du médicament.

À la fin de la semaine, trois des membres du comité avaient démissionné et de nombreux experts ont suggéré que le nouveau médicament, que Biogen commercialisera sous le nom d’Aduhelm, pourrait causer plus de problèmes qu’il n’en résoudra, à la fois pour les personnes atteintes d’Alzheimer et pour la santé de la nation. -système de soins. “C’est peut-être la pire décision d’approbation que la FDA ait prise dont je me souvienne”, a déclaré Aaron Kesselheim, professeur de médecine à la Harvard Medical School et au Brigham and Women’s Hospital. Fois. Il a démissionné du comité jeudi, après y avoir siégé pendant six ans.

Un autre membre démissionnaire, David S. Knopman, neurologue à la Mayo Clinic, a écrit à la FDA que « toute la saga de l’approbation de l’aducanumab. . . a tourné en dérision le processus consultatif du comité. (La FDA n’est liée par aucune recommandation de comité. Habituellement, lorsque l’agence n’est pas d’accord avec ses conseils consultatifs, elle le fait pour rejeter un médicament qui a été approuvé. Il est très rare que l’agence ignore une recommandation aussi extrêmement négative.)

La décision aura des implications qui vont bien au-delà de l’introduction d’un seul médicament conçu pour traiter une maladie. Dans le passé, la FDA a approuvé plusieurs thérapies visant à soulager les symptômes de la maladie d’Alzheimer ; ces médicaments tentent de réguler les produits chimiques qui transmettent les messages entre les cellules nerveuses. Mais aucun de ces médicaments n’arrête les dommages au cerveau. Au mieux, ils connaissent un succès modéré depuis quelques mois.

Jusqu’à présent, il n’y avait pas de médicaments qui traitent une cause sous-jacente de la maladie. L’aducanumab, qui fait l’objet d’essais cliniques depuis des années, attaque les plaques de protéines amyloïdes qui, selon de nombreux chercheurs, altèrent la fonction cognitive du cerveau. Les scientifiques considèrent ces plaques comme des marqueurs biologiques clairs de la maladie d’Alzheimer, et ils essaient depuis des décennies de démontrer que la réduction de ces niveaux d’amyloïde pourrait aider les patients à retrouver leurs capacités cognitives, ou du moins à stopper leur déclin. Aucun des médicaments de ces études antérieures n’a eu d’impact sur l’évolution de la maladie.

Les deux essais cliniques qui ont conduit la FDA à approuver l’aducanumab ont atteint le même objectif indirect : montrer la capacité du médicament à réduire les plaques qui s’accumulent dans le cerveau. Mais les données initiales sur le ralentissement du déclin cognitif des patients étaient si pauvres qu’en 2019, la société a interrompu les études. Ce n’est qu’après que les chercheurs de Biogen, en consultation avec la FDA, ont réexaminé les données plus tard dans l’année et inclus plus de trois cents participants supplémentaires ayant terminé les études après l’évaluation des données initiales, qu’ils ont remarqué quelque chose qu’ils considéraient comme prometteur. Dans l’une des deux études, le médicament a semblé ralentir le déclin cognitif chez un certain nombre de patients à un stade précoce qui ont été traités avec une dose élevée du médicament. La différence entre l’effet de l’aducanumab et du placebo était d’une fraction de point, sur une échelle de dix-huit points. La deuxième étude a révélé que le médicament n’offrait aucun avantage.

Néanmoins, au lieu d’évaluer ce médicament uniquement pour déterminer s’il affecte la cognition, la FDA a accordé une approbation conditionnelle basée sur la capacité de l’aducanumab à réduire ces plaques amyloïdes. Il n’est pas rare que la FDA accorde un accès précoce à des médicaments qui semblent fonctionner sur des marqueurs de substitution, comme les plaques ou les taux sanguins, plutôt que sur l’amélioration directe d’un patient. L’agence a accordé ce que l’on appelle généralement l’approbation accélérée à plus de deux cents médicaments depuis 1992. La plupart concernent des maladies rares, qui touchent peu de patients, ou, comme c’est le cas pour la maladie d’Alzheimer, celles pour lesquelles il n’existe aucun autre traitement disponible. L’agence exige que les sociétés pharmaceutiques mènent des essais cliniques supplémentaires pour prouver que le traitement fonctionne. Pour un médicament comme l’aducanumab, une telle étude prendra des années et il restera sur le marché tout au long de cette étude. Étant donné que les essais cliniques précédents qui liaient la réduction des plaques à l’amélioration de la fonction cérébrale ont uniformément échoué, les experts recherchaient un résultat plus prometteur. Ils ne l’ont pas trouvé.

L’aducanumab ne sera pas un médicament simple à prendre, et il demandera de nombreuses ressources. Le médicament doit être administré par voie intraveineuse pendant une heure; cela nécessitera presque certainement une visite dans une clinique ou un cabinet médical. Les patients auront besoin d’IRM régulières, en partie pour s’assurer qu’ils ne souffrent pas d’effets indésirables du traitement. Environ quarante pour cent des participants aux deux études ont présenté un gonflement ou des saignements du cerveau (principalement légers) après avoir pris le médicament. Et la société a déclaré qu’une ordonnance coûterait cinquante-six mille dollars par an. Ce chiffre a déjà provoqué l’indignation. L’Institute for Clinical and Economic Review a effectué une analyse des résultats de l’essai et a conclu, comme tant d’autres experts, que « les preuves actuelles sont insuffisantes pour démontrer que l’aducanumab est bénéfique pour les patients ». L’organisation a dénoncé la structure de prix de ce qu’elle a dit “semble maintenant susceptible de devenir l’un des médicaments les plus vendus de l’histoire des États-Unis”. On ne sait pas encore quels assureurs privés paieront pour cela. La grande majorité des patients atteints de la maladie d’Alzheimer sont des personnes âgées et beaucoup sont assurées par Medicare. Même si le gouvernement fédéral pouvait négocier des prix considérablement plus bas, Medicare n’a pas l’argent pour dépenser des milliards de dollars par an pour une thérapie discutable.

Lundi dernier, Patrizia Cavazzoni, directrice du Center for Drug Evaluation and Research de la FDA, a publié une déclaration tentant d’expliquer la décision de l’agence. « Nous avons finalement décidé d’utiliser la voie d’approbation accélérée, une voie destinée à fournir un accès plus précoce à des thérapies potentiellement intéressantes pour les patients atteints de maladies graves où il existe un besoin non satisfait et où l’on s’attend à un bénéfice clinique malgré une incertitude résiduelle concernant ce bénéfice. ,” elle a dit. “En déterminant que la demande répondait aux exigences d’approbation accélérée, l’Agence a conclu que les avantages d’Aduhelm pour les patients atteints de la maladie d’Alzheimer l’emportaient sur les risques de la thérapie.”

Les experts ont eu du mal à trouver une justification scientifique. “Je suis assez surpris”, a déclaré à Stat News Caleb Alexander, un épidémiologiste de Johns Hopkins qui a siégé au comité consultatif de la FDA et a voté contre l’approbation de l’aducanumab. “L’argument le plus convaincant pour l’approbation était le besoin non satisfait, mais cela ne peut pas, ou ne doit pas, l’emporter sur les normes réglementaires”, a-t-il déclaré. « Il est difficile de trouver un scientifique qui pense que les données sont convaincantes. Le besoin non satisfait est un facteur contextuel important, mais ce n’est pas un seuil de preuve.