Bénéfice « modeste » du Lecanemab dans la MA, événements indésirables fréquents

SAN FRANCISCO – Les données largement attendues d’un essai de phase 3 sur l’anticorps monoclonal lecanemab suggèrent que le médicament soulageait “modestement” les troubles cognitifs chez les patients atteints de la maladie d’Alzheimer (MA) précoce – mais à un coût.

Dans l’essai CLARITY AD, les événements indésirables (EI) étaient fréquents par rapport au placebo, y compris l’œdème et les épanchements liés à l’amyloïde ; et un reportage cette semaine a lié un deuxième décès à la drogue.

À l’avenir, “des essais plus longs sont justifiés pour déterminer l’efficacité et l’innocuité du lecanemab au début de la maladie d’Alzheimer”, écrivent Christopher H. van Dyck, MD, Yale School of Medicine, New Haven, Connecticut, et ses collègues.

Les résultats complets de l’essai ont été présentés ici lors de la 15e conférence sur les essais cliniques sur la maladie d’Alzheimer (CTAD), avec une publication simultanée le 29 novembre dans le Journal de médecine de la Nouvelle-Angleterre.

Complications sur le terrain

L’essai de phase 3 du lecanemab a été étroitement surveillé dans les cercles de la MA, en particulier compte tenu des premières données positives publiées en septembre et rapportées par Actualités médicales Medscape à ce moment-là.

La Food and Drug Administration (FDA) des États-Unis devrait prendre une décision sur une éventuelle approbation du médicament en janvier 2023. Un seul autre traitement anti-amyloïde, le très controversé et coûteux aducanumab (Aduhelm), est actuellement approuvé par la FDA.

Pour le nouvel essai CLARITY AD, randomisé, en double aveugle, d’une durée de 18 mois, les chercheurs ont recruté 1795 patients âgés de 50 à 90 ans (âge moyen, 71 ans) atteints de MA précoce. Tous ont été randomisés pour recevoir soit un placebo (n = 898) soit du lecanemab par voie intraveineuse, un anticorps monoclonal humanisé d’immunoglobuline G1 (IgG1) qui cible sélectivement les protofibrilles bêta-amyloïdes (Aβ), à raison de 10 mg/kg de poids corporel toutes les 2 semaines (n = 897).

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L’étude s’est déroulée de 2019 à 2021. Les participants (52 % de femmes, 20 % de non-Blancs) ont été recrutés en Amérique du Nord, en Europe et en Asie. Les données d’innocuité incluaient tous les participants, et le groupe modifié en intention de traiter comprenait 1 734 participants, dont 859 recevaient du lecanemab et 875 recevaient un placebo).

Le critère d’évaluation principal était l’évaluation clinique de la démence – somme des cases (CDR-SB). Selon l’étude, des scores de 0,5 à 6 sont des signes de début de la maladie d’Alzheimer. Le score de base moyen pour les deux groupes était de 3,2. La variation moyenne ajustée à 18 mois était de 1,21 pour le lecanemab contre 1,66 pour le placebo (différence, -0,45 ; IC à 95 %, -0,67 à -0,23 ; P < .001).

Les résultats publiés ne spéculent pas sur la façon dont cette différence affecterait la vie quotidienne des participants qui ont pris le médicament, bien qu’ils se réfèrent à “un déclin modestement moindre” de la cognition/fonction dans le groupe lecanemab.

D’autres mesures suggérant des améliorations cognitives dans le groupe lécanemab par rapport au placebo comprennent le score de l’échelle d’évaluation de la maladie d’Alzheimer – sous-échelle cognitive (différence moyenne, -1,44 ; IC à 95 %, -2,27 à -0,61), le score composite de la maladie d’Alzheimer (différence moyenne, -0,05 ; IC à 95 %, -0,074 à -0,027), et le score de l’échelle des activités de la vie quotidienne de l’étude coopérative sur la maladie d’Alzheimer pour les troubles cognitifs légers (différence moyenne, 2,0 ; IC à 95 %, 1,2 – 2,8 ; tous, P < .001).

Dans une sous-étude de 698 participants, les résultats ont montré que la charge amyloïde diminuait à un rythme plus élevé dans le groupe lecanemab que dans le groupe placebo (différence, -59,1 centiloïdes ; IC à 95 %, -62,6 à -55,6).

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“Lecanemab a une sélectivité élevée pour les espèces agrégées solubles d’Aβ par rapport à l’amyloïde monomère, avec une sélectivité modérée pour l’amyloïde fibrillaire ; ce profil est considéré comme ciblant les espèces amyloïdes pathologiques les plus toxiques”, écrivent les chercheurs.

Concernant les données AE

En ce qui concerne les EI, des décès sont survenus dans les deux groupes (0,7 % chez ceux qui ont pris du lécanemab et 0,8 % chez ceux qui ont pris le placebo). Les chercheurs n’ont attribué aucun décès au médicament. Cependant, la revue La science a rapporté le 27 novembre qu’une femme de 65 ans qui prenait le médicament dans le cadre d’un essai clinique “est récemment décédée d’une hémorragie cérébrale massive que certains chercheurs associent au médicament”.

La femme, la deuxième personne “dont le décès était lié au lécanemab”, est décédée des suites d’un accident vasculaire cérébral. La science a résumé un rapport de cas en disant que le médicament “avait contribué à son hémorragie cérébrale après que des perfusions bihebdomadaires de lecanemab aient enflammé et affaibli les vaisseaux sanguins”.

Esai, qui a parrainé le nouveau procès, a déclaré La science que “toutes les informations de sécurité disponibles indiquent que le traitement par lecanemab n’est pas associé à un risque accru de décès global ou d’une cause spécifique”.

Dans l’essai CLARITY AD, des EI graves sont survenus chez 14 % du groupe lecanemab, entraînant l’arrêt 6,9 % du temps, et 11,3 % du groupe placebo, entraînant l’arrêt 2,9 % du temps, rapportent les investigateurs.

Ils ajoutent que dans le groupe lecanemab, les EI les plus courants, définis comme affectant plus de 10 % des participants, étaient des réactions liées à la perfusion (26,4 % contre 7,4 % pour le placebo) ; anomalies d’imagerie liées à l’amyloïde (ARIA) avec microhémorragies cérébrales, macrohémorragies cérébrales ou sidérose superficielle (17,3 % contre 9 %, respectivement) ; anomalies d’imagerie liées à l’amyloïde avec œdème ou épanchement (12,6 % contre 1,7 %) ; maux de tête (11,1 % contre 8,1 %) ; et les chutes (10,4 % contre 9,6 %).

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De plus, une macrohémorragie a été rapportée chez 0,6 % du groupe lecanemab et 0,1 % du groupe placebo.

Michael Weiner, MD, président du comité scientifique du CTAD 22, a noté dans un communiqué de presse qu’il existe “des preuves croissantes” que certaines thérapies anti-amyloïdes, “en particulier le lecanemab et le donanemab” ont montré des résultats prometteurs.

“Malheureusement, ces traitements sont également associés à des différences anormales observées en imagerie, notamment un gonflement cérébral et des saignements dans le cerveau”, a déclaré Weiner, qui est également professeur de radiologie, de médecine et de neurologie à l’UCSF.

“Il existe une controverse considérable concernant la signification et l’impact de ces découvertes, y compris la question de savoir si les gouvernements et l’assurance médicale fourniront ou non une couverture financière pour ces traitements”, a-t-il ajouté.

Le New England Journal of Medicine. Publié le 29 novembre 2022. Résumé

15e congrès Clinical Trials on Alzheimer’s Disease (CTAD), présenté le 29 novembre 2022.

L’essai a été soutenu par Eisai (commanditaire réglementaire) avec un financement partiel de Biogen. van Dyck rapporte avoir reçu des subventions de recherche de Biogen, Eisai, Biohaven Pharmaceuticals, Cerevel Therapeutics, Eli Lilly, Genentech, Janssen, Novartis et UCB. Il a également été consultant pour Cerevel, Eisai, Ono Pharmaceuticals et Roche Products. Les relations financières pertinentes pour les autres enquêteurs sont entièrement répertoriées dans l’article original.

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