CEND-1 offre de l’espoir dans le cancer du pancréas avancé

La chimiothérapie associée au peptide cyclique CEND-1 a montré une efficacité prometteuse et a été bien tolérée en tant que traitement de première ligne pour les patients atteints d’un cancer du pancréas métastatique, ont rapporté les chercheurs.

Dans une étude de phase I portant sur 29 patients évaluables pour l’efficacité, 59 % (IC à 95 % 39-77) ont répondu à l’association de CEND-1 — un nouveau peptide cyclique de 9 acides aminés qui cible les intégrines αV et la neuropiline-1 — plus la gemcitabine et le nab-paclitaxel (Abraxane), selon Andrew Dean, MBChB, de l’hôpital St. John of God Subiaco à Subiaco, en Australie, et ses collègues.

Ce taux de réponse global (ORR) était considérablement plus élevé que l’ORR de 23 % rapporté pour la gemcitabine plus le nab-paclitaxel seul dans l’essai IMPACT, qui a établi ce régime comme traitement standard, ont-ils noté dans Lancet Gastro-entérologie et hépatologie.

Dans l’ensemble, 16 patients ont eu des réponses partielles, un a eu une réponse complète et neuf ont obtenu une maladie stable après le traitement.

Avec un suivi d’environ 26 mois, la survie sans progression (SSP) médiane était de 9,7 mois (IC à 95 % 6,2-11,6) et la survie globale (SG) médiane était de 13,2 mois (IC à 95 % 9,7-22,5). Ces résultats se comparaient également favorablement à ceux de l’essai IMPACT, qui rapportait une SSP médiane de 5,5 mois et une SG de 8,5 mois avec la gemcitabine/nab-paclitaxel.

“CEND-1 (lorsqu’il est co-administré avec des chimiothérapies standard) a le potentiel de cibler sélectivement les tumeurs et – via la modulation de la neuropiline-1 – d’améliorer la distribution des médicaments anticancéreux dans la tumeur et d’éviter les tissus sains”, a expliqué le groupe de Dean. “Cette capacité devrait améliorer l’efficacité de la thérapie anticancéreuse et réduire les effets secondaires grâce à une spécificité et une sensibilité accrues.”

Les événements indésirables (EI) courants rencontrés avec l’association à l’étude étaient cohérents avec ceux observés avec la gemcitabine plus le nab-paclitaxel seul.

“Ces résultats, s’ils sont confirmés dans des études plus vastes, représenteraient une étape importante non seulement dans le traitement des patients atteints d’adénocarcinome canalaire pancréatique, mais aussi dans l’établissement d’une nouvelle classe de médicaments ayant une utilisation potentielle dans de nombreux autres cancers et en association avec de nombreux d’autres médicaments », ont écrit John Neoptolemos, MD, PhD, et Christoph Springfeld, MD, PhD, tous deux de l’hôpital universitaire de Heidelberg en Allemagne, dans un commentaire d’accompagnement.

Dean et ses collègues ont décidé de se concentrer sur l’adénocarcinome canalaire pancréatique en raison d’un besoin non satisfait de traitements prolongeant la vie dans cette maladie difficile à traiter, et en raison du fait que CEND-1 avait déjà montré une activité dans des modèles animaux.

L’étude multicentrique en ouvert a été menée dans trois hôpitaux en Australie. Au total, 31 patients (âge moyen 64 ; 65 % d’hommes ; 87 % de race blanche) atteints d’un adénocarcinome canalaire pancréatique métastatique confirmé histologiquement ont été inclus. Les patients devaient avoir une ou plusieurs lésions mesurables en IRM ou en TDM ; un score de statut de performance ECOG de 0 ou 1 ; et une espérance de vie d’au moins 3 mois.

Une phase initiale d’escalade de dose a évalué l’innocuité et l’activité de quatre doses différentes de CEND-1, tandis qu’une phase d’expansion ultérieure comprenait des doses de 1,6 mg/kg et 3,2 mg/kg. La monothérapie CEND-1 a été administrée sous forme de bolus de liquide IV le premier jour d’une phase de rodage de 7 jours, suivie de CEND-1 plus gemcitabine intraveineuse/nab-paclitaxel les jours 1, 8 et 15 du traitement de 28 jours cycles jusqu’à la progression de la maladie.

Dean et ses collègues n’ont observé aucune toxicité limitant la dose de CEND-1 dans la cohorte complète de 31 patients. Les EI de grade 3/4 les plus fréquents étaient la neutropénie (chez 55 %), l’anémie (26 %), la leucopénie (16 %) et l’embolie pulmonaire (13 %). Des EI graves sont survenus chez 71 % des patients, principalement liés à la progression de la maladie. Dix décès sont survenus au cours de l’étude, dont neuf étaient dus à la progression de la maladie métastatique et un à un accident vasculaire cérébral de l’artère cérébrale moyenne gauche.

Neoptolemos et Springfeld ont suggéré qu’une recherche translationnelle substantielle sera nécessaire pour déterminer quels patients et quels cancers conviendront au CEND-1. Ils ont également noté que d’autres agents – tels que la pegvorhyaluronidase alfa – se sont révélés prometteurs dans les études de phase II, mais n’ont pas réussi à démontrer leur efficacité dans les essais randomisés de phase III.

“Un nouveau médicament qui renforce l’efficacité de différentes thérapies dans divers cancers semble presque trop beau pour être vrai”, a écrit le duo, notant que les résultats de l’étude randomisée de phase II ASCEND comparant la gemcitabine/nab-paclitaxel avec ou sans CEND-1 dans le pancréas cancer sont « attendus avec impatience ».