Conjugué anticorps-médicament actif dans le cancer du poumon résistant

Un conjugué anticorps-médicament (ADC) ciblant le récepteur du facteur de croissance HER3 a eu une activité clinique significative dans EGFR cancer du poumon non à petites cellules résistant aux inhibiteurs (NSCLC), a montré un essai clinique préliminaire.

Le patritumab deruxtecan (HER3-DXd) a conduit à des réponses objectives chez 22 des 57 patients et à une maladie stable chez 19 autres. Les résultats étaient presque identiques dans un sous-groupe de patients préalablement traités par osimertinib (Tagrisso) et une chimiothérapie à base de platine. Un tiers des patients présentant des métastases cérébrales ont répondu au médicament.

Les réponses se sont produites à travers un large éventail de mécanismes de résistance, a rapporté Pasi Jänne, MD, PhD, du Dana Farber Cancer Institute à Boston, lors de la réunion virtuelle de l’American Society of Clinical Oncology (ASCO).

“HER3-DXd a conduit à une efficacité cliniquement significative et durable sur une gamme d’EGFR TKI [tyrosine kinase inhibitor] mécanismes dans cette population de patients qui sont souvent difficiles à traiter et avec des mécanismes de résistance divers ou pour lesquels vous n’avez pas de mécanisme de résistance “, a déclaré Jänne. ” L’activité antitumorale a été observée dans un large éventail d’expression de base de HER3.

“HER3-DXd avait un profil d’innocuité tolérable et gérable. Il y avait un faible taux d’arrêt en raison d’événements indésirables”, a-t-il noté.

Le développement d’une résistance reste une limitation majeure du traitement des EGFR-mutant NSCLC, a déclaré le présentateur invité de l’ASCO, Nicolas Girard, MD, de l’Institut Curie à Paris. Combinant un anti-HER3 et un inhibiteur de la topoisomérase, HER3-DXd représente l’une des multiples stratégies émergentes pour vaincre la résistance, qui comprennent des anticorps associés à des agents ciblés et le développement d’ITK EGFR de quatrième génération.

“L’efficacité de HER3-DXd était élevée dans le cadre de patients lourdement prétraités”, a déclaré Girard. “Les questions restantes incluent l’impact des séquences de traitement précédentes sur l’efficacité et l’activité clinique chez les patients présentant des métastases intracrâniennes.”

“La découverte frappante de cette étude est l’activité rapportée du patritumab deruxtecan à travers tous les mécanismes de résistance rapportés, y compris EGFR-liés et non-EGFR/MET liés », a-t-il ajouté. « La recherche d’un biomarqueur se poursuit, HER3 l’expression n’était pas corrélée à l’activité.”

Chimiothérapie à base de platine après EGFR L’échec des ITK dans le NSCLC a une efficacité limitée, a noté Jänne. À ce jour, les thérapies de sauvetage après les ITK EGFR et la chimiothérapie à base de platine ont démontré encore moins d’activité clinique. Environ 85 % des CBNPC expriment HER3 et HER3 les altérations ne sont pas connues pour être un mécanisme de résistance dans les anti-EGFR thérapies pour EGFR-CPNPC muté.

Jänne a rapporté les résultats d’un essai d’augmentation/d’extension de dose de phase I chez des patients atteints de cancer localement avancé/métastatique EGFR-CPNPC muté et progression de la maladie sur un traitement antérieur par TKI EGFR. L’analyse d’efficacité a inclus 57 patients traités avec la dose de phase II de HER3-DXd pendant l’augmentation ou l’extension de la dose. L’analyse de sécurité a inclus 81 patients traités avec toutes les doses évaluées dans l’étude.

Les caractéristiques de base étaient similaires entre la population globale de l’étude et le sous-groupe traité avec la dose de phase II. Ils avaient reçu une médiane de quatre traitements antérieurs. Tous les patients avaient reçu un ou plusieurs EGFR TKI, et tous sauf quelques-uns avaient reçu de l’osimertinib et une chimiothérapie à base de platine. Plus d’un tiers avaient déjà été exposés à l’immunothérapie.

Le traitement par HER3-DXd a entraîné un taux de réponse global de 39 % dans le sous-groupe de 57 patients et chez 44 patients ayant déjà été exposés à la fois à l’osimertinib et à une chimiothérapie à base de platine. Le taux de contrôle de la maladie (DCR, réponse plus maladie stable) était de 72 %. Le délai médian de réponse était de 2,6 mois et la durée médiane de réponse était de 6,9 ​​mois. La survie médiane sans progression (SSP) était de 8,2 mois dans le sous-groupe de 57 patients et chez les 44 patients ayant déjà été exposés à l’osimertinib et à la chimiothérapie.

Une analyse de l’activité antitumorale selon l’état des métastases cérébrales a montré une réponse objective chez huit des 25 patients présentant des métastases cérébrales et une maladie stable chez 12 autres, entraînant un DCR de 80 %. La SSP médiane était de 8,2 mois. Chez 27 patients sans antécédents de métastases cérébrales, le taux de réponse était de 41 %, le DCR de 67 % et la SSP médiane de 8,2 mois.

“Des réponses durables ont été observées quels que soient les traitements antérieurs ou les antécédents de métastases cérébrales”, a déclaré Jänne.

L’expression de HER3 dans 43 tumeurs évaluables n’a montré aucune association avec l’activité clinique ou avec le temps écoulé depuis la dernière dose d’EGFR TKI. Dédouanement anticipé de EGFR suppression de l’exon 19 ou L858R les mutations dans l’ADN tumoral circulant étaient associées à la meilleure réponse globale et à la meilleure PFS, a-t-il ajouté.

HER3-DXd avait un profil de sécurité gérable, a poursuivi Jänne. Six des 57 patients ont arrêté en raison d’événements indésirables liés au traitement (EIT). Des EI de grade ≥ 3 sont survenus chez 42 (74 %) patients et des EI de grade ≥ 3 liés au traitement chez 31 (54 %).

Quatre patients ont développé une maladie pulmonaire interstitielle (ILD) au cours du traitement par HER3-DXd, atteignant un grade de sévérité 3 chez un patient. Jänne a déclaré que les enquêteurs n’avaient identifié aucun facteur clinique ou de laboratoire associé à l’ILD.

Dernière mise à jour le 05 juin 2021