Défis cliniques : trouver un remède contre l’hémophilie pendant l’enfance

La thérapie génique peut transformer l’expérience et la gestion de l’hémophilie, mais ceux qui en bénéficieront le plus devront probablement attendre.

Les programmes d’essais cliniques pour les produits de thérapie génique vectorielle à virus adéno-associés (AAV) pour corriger les mécanismes défectueux des facteurs VIII et IX responsables de l’hémophilie A et B, respectivement, suggèrent que l’approbation de la FDA pourrait être dans moins de 2 ans, mais uniquement pour les adultes , a noté Steven Pipe, MD, directeur médical pédiatrique de la Clinique des troubles de l’hémophilie et de la coagulation à l’Université du Michigan à Ann Arbor.

Ces plates-formes utilisent une enveloppe protéique AAV pour délivrer le transgène du facteur VIII ou IX aux hépatocytes, où il pénètre dans le noyau et utilise la machinerie naturelle pour synthétiser ces facteurs. Jusqu’à présent, dans les essais chez l’adulte, la plupart des receveurs n’ont plus eu besoin de prendre de traitement aux facteurs et sont considérés comme « guéris fonctionnellement ».

« On me demande souvent : « Qui a le plus à gagner de la transformation de son phénotype grâce à un traitement comme la thérapie génique ? » Ce serait des enfants, avant qu’ils n’aient accumulé tous les dommages causés à leurs articulations par des saignements répétés au cours des années et des décennies suivantes », a déclaré Pipe. MedPage aujourd’hui.

Les progrès des traitements aux facteurs VIII et IX n’ont toujours pas permis d’éliminer tous les saignements, a-t-il noté :

« Les taux de saignement avec le traitement prophylactique traditionnel varient toujours pour des saignements importants quelque part dans la gamme de deux à quatre ou cinq saignements par an. Mais c’est chaque année, chaque décennie de votre vie, et les dommages cumulés, en particulier sur les articulations, sont vraiment dévastateur pour les patients.”

C’est une décision aux implications durables. Avant les années 1920, l’hémophilie tuait généralement les enfants avant l’adolescence. La grande disponibilité des produits de facteurs recombinants à partir des années 1980 et 1990 a ramené l’espérance de vie de l’hémophile dans la fourchette normale.

“Je ne pense pas que ces nouvelles thérapies vont changer l’espérance de vie”, a noté Lindsey A. George, MD, hématologue à l’Hôpital pour enfants de Philadelphie, qui, comme Pipe, a été fortement impliquée dans les essais cliniques de thérapie génique. “La question est le changement dans la façon dont les patients vivent leur vie.”

Mais alors que les essais ont montré une réduction de plus de 90 % des événements hémorragiques parmi les répondeurs à la thérapie génique, il existe deux préoccupations clés pour déplacer cette thérapie en pédiatrie.

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Limites de la technologie

Le premier problème est la durabilité de la réponse. Une certaine proportion de patients traités par thérapie génique ne répondent pas en raison d’une réaction immunitaire qui tue les cellules traitées par thérapie génique. Et tandis que ceux qui répondent semblent avoir des réponses durables pendant plusieurs années de suivi dans les essais, deux des essais sur l’hémophilie A ont montré une diminution inattendue d’environ 40 % de l’expression du facteur VIII de la première à la deuxième année, l’une montrant un déclin. continue jusqu’à 5 ans.

Peu de patients ont dû recommencer à recevoir un traitement au facteur VIII malgré ces baisses, mais Pipe a noté qu’un suivi à plus long terme sera nécessaire.

C’est essentiel car, jusqu’à présent, il semble que les patients n’aient qu’une seule chance de bénéficier de la thérapie génique.

“Une fois que vous donnez un vecteur AAV aux patients, les données confirment que les patients développent universellement à la fois des anticorps neutralisants à titre élevé ainsi que des anticorps neutralisants AAV qui réagissent de manière croisée à plusieurs sérotypes AAV”, a déclaré George. MedPage aujourd’hui.

“Cela signifie que vous devez choisir assez judicieusement le vecteur AAV à donner aux patients, puis à long terme en ce qui concerne la durée de cela, cela rend cette question assez amplifiée, car étant donné l’état actuel de la science et du développement clinique, nous sommes peu probables pour pouvoir répéter la perfusion d’un vecteur AV. Ainsi, si un vecteur n’a pas d’expression durable ou si tous les patients n’obtiennent pas de réponse thérapeutique, il est peu probable, du moins avec les informations disponibles, d’avoir une seconde chance », George ajoutée.

Ce problème est particulièrement pertinent en pédiatrie en raison du deuxième problème : la non-intégration.

“Un principe important avec cette plate-forme de thérapie génique est que l’AAV ne s’intègre principalement pas dans le génome de la cellule hôte”, a expliqué Pipe. “Le transgène, lorsqu’il est livré au noyau, forme un ADN circulaire, que nous appelons épisomes, qui reste dans le noyau mais séparé du génome.”

D’après les travaux précliniques, ainsi que certaines données de certaines biopsies hépatiques lorsqu’elles étaient disponibles, le taux d’intégration dans le génome est bien inférieur à 1%.

Pour les adultes, c’est une bonne chose, car cela diminue le risque de provoquer un cancer ; et les cellules hépatiques post-mitotiques ciblées par la thérapie génique ont une longue durée de vie.

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Pour les enfants, cependant, a déclaré Pipe, “pensez à un enfant de 4 ou 5 ans, où leur foie va encore doubler de taille peut-être deux ou trois fois : lorsque les cellules du foie se divisent, elles ne propageront pas l’ADN épisomique du vecteur de thérapie génique. Ainsi, progressivement avec le temps, le foie diluera le transgène et l’expression sera perdue avec le temps. “

Leur seul coup de thérapie génique serait vain.

“Nous ne pensons tout simplement pas que cette plate-forme de thérapie puisse être utilisée pour que les enfants s’expriment à long terme. S’il y avait un espoir que vous puissiez refaire un traitement à un enfant par la suite, cela pourrait être une option”, a déclaré Pipe. “Nous ne pouvons pas vraiment promettre aux patients que le redosage est possible car la technologie existe aujourd’hui.”

Voies potentielles à suivre

La prochaine génération de vecteurs et de régimes d’immunosuppression pourrait potentiellement atténuer ces préoccupations.

“Je suis toujours optimiste quant à l’orientation du domaine de la recherche, que nous serons en mesure de nous attaquer aux applications pédiatriques même avec cette plate-forme”, a déclaré Pipe. “Il existe des mécanismes par lesquels vous pouvez éliminer les anticorps, ou au moins les faire tomber à un niveau qui permettrait peut-être un nouveau dosage.”

Mais, a-t-il noté, “il existe également des recherches vraiment intéressantes avec des approches non virales pour administrer l’AAV ou pour administrer le transgène au foie”.

Par exemple, il existe des approches de thérapie génique à base de plaquettes dans les études de phase préclinique, a déclaré Margaret Ragni, MD, MPH, du University of Pittsburgh Medical Center et directrice du Hemophilia Center of Western Pennsylvania à Pittsburgh.

“Il existe également des vecteurs de gènes lentiviraux et des approches qui utilisent la greffe de moelle osseuse. De plus, bien que précliniques, il existe même des greffes de gènes in utero afin que vous ayez une production après l’accouchement chez l’enfant”, a-t-elle ajouté.

L’édition de gènes qui offre une transformation permanente qui accompagne les cellules même lorsqu’elles se divisent a également connu des progrès rapides en dehors de l’hémophilie, a souligné George. “Et il y a des travaux sur l’hémophilie B qui ont progressé vers des modèles de primates non humains qui semblent assez prometteurs pour une stratégie d’édition de gènes.”

L’hémophilie A sera plus difficile pour la technologie de correction génétique, telle que CRISPR-Cas9, a-t-elle prédit, car le gène du facteur VIII responsable de la maladie est beaucoup plus gros que celui du facteur IX qui cause l’hémophilie B.

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“Donc, si vous essayez d’introduire une version entièrement fonctionnelle du gène, il est juste physiquement plus gros et il est donc plus difficile d’insérer un gros morceau de séquence d’ADN pour l’édition de gènes qu’un petit morceau”, a déclaré George.

Essayer de corriger uniquement le défaut génétique n’est pas simple non plus, car il existe des milliers de mutations différentes qui pourraient être en cause dans n’importe quel cas individuel d’hémophilie, a-t-elle ajouté.

Et George a noté que certaines des complications liées à la thérapie génique pourraient également survenir pour l’édition de gènes, même si cela résout le problème de la durabilité.

Pourtant, les protocoles d’édition de gènes CRISPR dans l’hémophilie sont déjà en cours d’élaboration, a déclaré Pipe. Ces essais seront toujours initiés chez les adultes d’abord, puis pilotés chez les enfants une fois établis chez les adultes, a-t-il noté. Même ainsi, “Ce n’est pas si loin. Je pense qu’en 2022, 2023, il est possible que cela commence chez les adultes.”

Après cela, les choses pourraient aller vite, car les niveaux d’expression des facteurs sont “un très bon substitut” qui fournit une lecture immédiate de l’efficacité de la thérapie et de l’impact clinique pour le patient, a déclaré Pipe.

La surveillance des événements indésirables au cours d’une vie sera un défi. “Nous allons devoir accepter que les données précliniques soient un bon substitut pour les paramètres de sécurité et nous allons avoir des lectures de sécurité à partir des essais”, a-t-il ajouté.

“Je soupçonne qu’en fin de compte, il pourrait y avoir un certain nombre d’approches vraiment nouvelles de la thérapie génique, dont chacune pourrait être sélectionnée en fonction du profil du patient – ont-ils une maladie du foie, ont-ils des inhibiteurs, sont-ils jeunes , sont-ils vieux”, a noté Ragni.

Divulgations

Frais de consultation divulgués par ApcinteX, ASC Therapeutics, Bayer, BioMarin, Catalyst Biosciences, CSL Behring, GeneVentiv, HEMA Biologics, Freeline, Novo Nordisk, Pfizer, Regeneron/Intellia, Roche/Genentech, Sangamo Therapeutics, Sanofi, Takeda, Spark Therapeutics, et uniQure.

George a divulgué des conseils pour Regeneron et CSL Behring, siégeant aux conseils consultatifs scientifiques de STRM.BIO, et un soutien à la recherche et des redevances d’AskBio.

Ragni a divulgué le financement de son institution par Takeda, BioMarin, Spark et Sanofi, et a siégé aux conseils consultatifs de Spark, Takeda et Sanofi.

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