Le zanubrutinib (Brukinsa) a démontré une efficacité et une sécurité supérieures à celles de l’ibrutinib chez les patients atteints de leucémie lymphoïde chronique (LLC) récidivante ou réfractaire, selon les résultats de l’étude randomisée de phase 3 ALPINE.
La survie sans progression (PFS) était significativement plus élevée pour le zanubrutinib que pour l’ibrutinib, selon l’investigatrice Jennifer R. Brown, MD, PhD, directrice du Center for Chronic Lymphocytic Leukemia au Dana-Farber Cancer Institute, Boston.
La sécurité cardiaque était également meilleure avec le zanubrutinib, l’inhibiteur de la tyrosine kinase de Bruton de deuxième génération, par rapport à l’ibrutinib, le premier inhibiteur de la tyrosine kinase de Bruton. Brown a noté que l’ibrutinib a “transformé le traitement de la LLC”, malgré les problèmes de toxicité et de pharmacocinétique qui limitent son utilisation.
Même chez les patients atteints de LLC à haut risque, le zanubrutinib présentait un avantage évident par rapport à l’ibrutinib, selon Brown, qui a présenté les résultats finaux d’ALPINE lors d’une session d’essais cliniques de dernière minute lors de la réunion annuelle de l’American Society of Hematology.
“Je n’ai pas connaissance d’une population de patients dans laquelle je choisirais l’ibrutinib par rapport au zanubrutinib”, a déclaré Brown lors d’un point de presse sur l’étude lors de la réunion.
Bien qu’il ne soit pas actuellement indiqué dans la LLC, le zanubrutinib a reçu l’approbation de la Food and Drug Administration pour le traitement du lymphome à cellules du manteau récidivant/réfractaire fin 2019, suivi des indications dans la macroglobulinémie de Waldenström et le lymphome de la zone marginale récidivant/réfractaire en 2021.
Mais le choix du zanubrutinib par rapport à l’ibrutinib dans la LLC récidivante/réfractaire est déjà pris en charge dans les directives de pratique clinique actuelles, a déclaré Brown.
Les directives les plus récentes sur la LLC du National Comprehensive Cancer Network (NCCN), mises à jour le 30 août, décrivent le zanubrutinib comme un régime “préféré”, tandis que l’ibrutinib entre dans la catégorie des “autres régimes recommandés”.
La recommandation du zanubrutinib est de catégorie 1, ce qui signifie qu’elle est basée sur des preuves de haut niveau, avec un consensus uniforme sur le fait que l’intervention est appropriée, selon le NCCN.
Sécurité et efficacité améliorées
Les effets secondaires se sont avérés être un talon d’Achille pour l’ibrutinib, qui a reçu pour la première fois une approbation de la FDA dans la LLC en 2014.
Dans les études sur la LLC, entre 16 % et 23 % des patients atteints de LLC ont interrompu le traitement par ibrutinib en raison de toxicités, a déclaré Brown, l’investigateur ALPINE, lors de la réunion de l’ASH.
De plus, les données pharmacocinétiques suggèrent qu’à certains moments entre les doses, la quantité d’ibrutinib dans le système d’un patient peut chuter en dessous du niveau nécessaire pour inhiber efficacement la protéine cible, la tyrosine kinase de Bruton.
En revanche, le zanubrutinib est conçu pour avoir une plus grande spécificité pour cette protéine cible, a déclaré Brown. De plus, les études pharmacocinétiques ont démontré des concentrations de médicament constamment au-dessus du niveau nécessaire pour une inhibition efficace – un effet qui suggère un potentiel pour une plus grande efficacité.
Dans l’étude ALPINE, 652 patients atteints de LLC récidivante/réfractaire/lymphome lymphocytaire (LL) ont été randomisés pour recevoir zanubrutinib 160 mg deux fois par jour ou ibrutinib une fois par jour.
Avec un suivi moyen de 29,6 mois, la SSP du zanubrutinib était significativement supérieure à celle de l’ibrutinib, selon Brown, avec un risque relatif (HR) de 0,65 et un intervalle de confiance (IC) à 95 % compris entre 0,49 et 0,86.
La SSP estimée à 2 ans était de 79,5 % dans le bras zanubrutinib et de 67,3 % pour l’ibrutinib, selon les données ALPINE présentées.
Cependant, la différence de SSP en faveur du zanubrutinib était encore plus prononcée chez les patients à haut risque, selon Brown. Parmi les patients présentant une délétion du chromosome 17 ou une mutation TP53, la SSP à 2 ans était de 77,6 % pour le zanubrutinib et de seulement 55,7 % pour l’ibrutinib, avec un HR de 0,52 et un IC à 95 % de 0,30 à 0,88.
Le profil d’innocuité du zanubrutinib était supérieur à celui de l’ibrutinib, avec des taux d’effets indésirables graves de 42,0 % et 50,0 %, respectivement, et une toxicité cardiaque significativement plus faible pour le zanubrutinib, selon la présentation des investigateurs.
Seuls 5,2 % des patients sous zanubrutinib présentaient une fibrillation/flutter auriculaire au cours de l’étude, contre 13,3 % sous ibrutinib (P = 0,0004), tandis que les taux d’événements indésirables cardiaques graves étaient de 1,9 % et 7,7 %, respectivement.
Avantage impressionnant
Le bénéfice de SSP du zanubrutinib par rapport à l’ibrutinib était “assez impressionnant” dans ALPINE, et conforme aux différences pharmacocinétiques observées entre les inhibiteurs de la tyrosine kinase de Bruton, a déclaré Stefan K. Barta, MD, professeur agrégé de médecine à l’Université de Pennsylvanie à Philadelphie.
“Dans le laboratoire, [second-generation Bruton’s tyrosine kinase inhibitors] atteignez mieux la cible, mais mieux ne se traduit pas nécessairement par de bons résultats pour les patients – c’est une autre question », a déclaré Barta dans une interview
Cependant, les résultats de sécurité d’ALPINE sont particulièrement pertinents, selon Barta, car aujourd’hui, de nombreux patients atteints de LLC recevront indéfiniment un traitement avec les inhibiteurs de la tyrosine kinase de Bruton.
Dans les résultats d’ALPINE présentés à l’ASH, les patients traités par zanubrutinib présentaient des taux inférieurs de fibrillation auriculaire et d’événements cardiaques graves, ainsi qu’aucun décès dû à des événements cardiaques, par rapport à six décès dans le groupe ibrutinib.
“Les effets secondaires font une grande différence si vous prenez quelque chose pendant longtemps”, a déclaré Barta. “C’est certainement déjà une énorme différence, mais si vous obtenez le bonus supplémentaire d’avoir également une amélioration de la PFS, c’est gagnant-gagnant.”
Brown a signalé des divulgations concernant Abbvie, Acerta/AstraZeneca, Beigene, Bristol-Myers Squibb/Juno/Celgene, Catapult, Genentech/Roche, Janssen, MEI Pharma, Morphosys AG, Novartis, Pfizer, Rigel, Gilead, Loxo/Lilly, Verastem/ Secura Bio, Sun, TG Therapeutics, Invectys, Grifols Worldwide Operations, Hutchmed, iOnctura et Pharmacyclics.
Cet article a été initialement publié sur MDedge.com, qui fait partie du réseau professionnel Medscape.
