Expliqué | Pourquoi la thérapie CAR T-cell est le prochain coup de foudre du traitement du cancer

L’histoire jusqu’ici: Les trois principales formes de traitement pour tout cancer sont la chirurgie (ablation du cancer), la radiothérapie (apport de rayonnements ionisants à la tumeur) et la thérapie systémique (administration de médicaments qui agissent sur la tumeur). La chirurgie et la radiothérapie se sont considérablement affinées au fil du temps, alors que les progrès de la thérapie systémique sont sans précédent. Un nouveau développement sur ce front, qui retient actuellement l’attention de nombreux chercheurs du monde entier, est la thérapie CAR T-cell.

Chimio et immunothérapie

La première forme de thérapie systémique a été la chimiothérapie : lorsqu’elle est administrée, elle agit préférentiellement sur les cellules cancéreuses en raison de la croissance rapide et non régulée de ces dernières et de leurs mauvais mécanismes de cicatrisation. Les médicaments chimiothérapeutiques ont des taux de réponse modestes et des effets secondaires importants car ils affectent de nombreux types de cellules dans le corps.

La prochaine étape de son évolution a été celle des agents ciblés, ou immunothérapie : les médicaments se lient à des cibles spécifiques sur le cancer ou dans les cellules immunitaires qui aident la tumeur à se développer ou à se propager. Cette méthode a souvent moins d’effets secondaires car l’impact sur les cellules non tumorales est limité. Cependant, il n’est efficace que contre les tumeurs qui expriment ces cibles.

Que sont les cellules CAR-T ?

Les thérapies par lymphocytes T à récepteur d’antigène chimérique (CAR) représentent un bond en avant dans la sophistication du traitement du cancer. Contrairement à la chimiothérapie ou à l’immunothérapie, qui nécessitent des médicaments injectables ou oraux produits en masse, les thérapies CAR T-cell utilisent les propres cellules du patient. Ils sont modifiés en laboratoire pour activer les lymphocytes T, un composant des cellules immunitaires, pour attaquer les tumeurs.

Ces cellules modifiées sont ensuite réinjectées dans la circulation sanguine du patient après les avoir conditionnées pour se multiplier plus efficacement.

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Les cellules sont encore plus spécifiques que les agents ciblés et activent directement le système immunitaire du patient contre le cancer, rendant le traitement plus efficace sur le plan clinique. C’est pourquoi on les appelle des « drogues vivantes ».

Comment ça marche?

Dans la thérapie CAR T-cell, le sang du patient est prélevé pour récolter les lymphocytes T – des cellules immunitaires qui jouent un rôle majeur dans la destruction des cellules tumorales. Les chercheurs modifient ces cellules en laboratoire pour qu’elles expriment à leur surface des protéines spécifiques, appelées récepteurs antigéniques chimériques (CAR) : elles ont une affinité pour les protéines à la surface des cellules tumorales. Cette modification de la structure cellulaire permet aux cellules CAR T de se lier efficacement à la tumeur et de la détruire.

La chimiothérapie ou l’immunothérapie conventionnelle comprend des molécules qui se lient à la tumeur ou bloquent les voies chimiques qui permettent à la tumeur de se développer ou de se multiplier, mais n’affectent pas directement le système immunitaire.

La dernière étape de la destruction de la tumeur implique son élimination par le système immunitaire du patient.

Lorsqu’il y a des anomalies dans le système immunitaire ou lorsque la tumeur trouve un moyen d’y échapper, le cancer résiste à ces médicaments. Dans la thérapie CAR T-cell, le système immunitaire est activé lorsque les cellules T modifiées sont réintroduites dans le corps, ce qui permet une destruction progressive et soutenue de la tumeur à mesure que ces cellules se multiplient.

Où est-il utilisé ?

À ce jour, la thérapie CAR T-cell a été approuvée pour les leucémies (cancers provenant des cellules qui produisent les globules blancs) et les lymphomes (provenant du système lymphatique). Ces cancers surviennent par reproduction non régulée d’un seul clone de cellules : suite à la transformation cancéreuse d’un seul type de cellule, celui-ci produit des millions de copies identiques. En conséquence, la cible des cellules CAR T est cohérente et fiable.

La thérapie CAR T-cell est également actuellement utilisée chez les patients atteints de cancers qui sont revenus après un traitement initial réussi ou qui n’ont pas répondu aux combinaisons précédentes de chimiothérapie ou d’immunothérapie.

Son taux de réponse est variable. Dans certains types de leucémies et de lymphomes, l’efficacité atteint 90 %, alors que dans d’autres types de cancers, elle est nettement inférieure. Les effets secondaires potentiels sont également importants, associés au syndrome de libération de cytokines (une activation généralisée du système immunitaire et des dommages collatéraux aux cellules normales du corps) et des symptômes neurologiques (confusion grave, convulsions et troubles de la parole).

Quelle est l’étendue de son utilisation?

La complexité de la préparation des cellules CAR T a été un obstacle majeur à leur utilisation. Le premier essai clinique démontrant leur efficacité a été publié il y a près de dix ans ; la première thérapie développée localement en Inde n’a été réalisée avec succès qu’en 2021.

Les moyens techniques et humains nécessaires à l’administration de cette thérapie sont également considérables. Les traitements aux États-Unis coûtent plus d’un million de dollars. Des essais sont en cours en Inde, avec des entreprises qui cherchent à fabriquer localement des cellules CAR T à une fraction du coût. Les premiers résultats sont encourageants.

Le point de vue indien

En Inde, l’introduction de toute nouvelle thérapie est confrontée au double défi du coût et de la valeur. Les critiques soutiennent que le développement d’installations en Inde peut être redondant et / ou inapproprié car même lorsqu’il deviendra moins cher, la thérapie CAR T-cell sera inabordable pour la plupart des Indiens. Ceux qui sont aisés et qui ont besoin de la thérapie la reçoivent actuellement à l’étranger de toute façon.

Bien que cela soit vrai, cela peut être la bonne réponse à la mauvaise question. Avoir accès à la norme mondiale de soins est le droit de chaque patient ; comment le rendre plus abordable peut être la prochaine étape. Une fraction importante de la population indienne engage des dépenses personnelles pour son traitement, car la couverture d’assurance publique et privée est minime.

Les investissements dans le développement de ces technologies en Inde représentent l’espoir que, comme pour d’autres traitements initialement coûteux comme la chirurgie robotique, nous serons en mesure de réaliser des économies d’échelle : le volume considérable de patients en Inde a le potentiel de faire baisser le coût du traitement.

Évolution des « thérapies cellulaires »

L’intérêt pour la technologie va au-delà d’offrir une nouvelle vie aux personnes atteintes de leucémies et de lymphomes. Pour les tumeurs solides – comme celles de la prostate, des poumons, du côlon et de certains autres organes – la thérapie CAR T-cell s’est avérée capable de guérir les patients atteints de tumeurs qui ont récidivé ou qui ont échappé à plusieurs lignes de traitement.

Le défi d’exploiter ces techniques pour les tumeurs solides reste important. Ce sont des cancers très hétérogènes qui n’ont pas de cible cohérente avec laquelle les cellules CAR T peuvent se lier.

Les progrès dans le domaine, cependant, ont le potentiel de débloquer une foule de nouveaux traitements à l’horizon appelés thérapies cellulaires. Ils comprennent des vaccins anticancéreux personnalisés et des thérapies lymphocytaires infiltrant la tumeur (où les globules blancs qui attaquent la tumeur sont extraits, modifiés et réintroduits dans le patient).

Le cancer évolue constamment pour échapper au traitement; de même, nous devons développer des thérapies plus sophistiquées avec le moins d’effets secondaires possible. Les thérapies cellulaires tiennent cette promesse et nous aideront également à mieux comprendre cette maladie redoutée et ses complexités.

Le Dr Narayana Subramaniam est chef du département d’oncologie de la tête et du cou, Sri Shankara Cancer Hospital and Research Center, Bengaluru.