Indices de sélection des patients dans NOVA

Il y a une nouvelle ride dans l’histoire des injections de toxine botulique destinées non pas à l’amélioration esthétique, mais à la suppression de la fibrillation auriculaire (FA) postopératoire.

La procédure n’a pas réussi à montrer un tel effet, du moins sur la base de son critère d’évaluation principal reflétant la charge de FA sur 30 jours, à l’une des deux doses de neurotoxine dans une étude de phase 2 avec une population mixte de chirurgie cardiaque. Mais cela peut avoir donné de nouvelles idées mécanistes et des indices pour identifier des patients spécifiques qui pourraient être les plus susceptibles de montrer un avantage.

L’arythmie est une complication courante de la chirurgie cardiaque qui est difficile à prévenir avec des médicaments et qui présente un risque substantiel. La procédure peropératoire quelque peu avant-gardiste consiste à injecter la neurotoxine dans des coussinets adipeux épicardiques contenant des plexus ganglionnaires qui modulent l’activité autonome cardiaque.

Les patients en chirurgie cardiaque recevant la thérapie de neuromodulation peropératoire ont montré des réductions significatives et étonnamment durables du fardeau de la FA postopératoire dans un certain nombre d’études contrôlées par placebo menées par différents groupes à l’échelle internationale.

Bien que la technique n’ait pas toujours été couronnée de succès, son expérience globale des essais a suffisamment intrigué et impressionné le domaine pour qu’elle explore le traitement dans des essais de plus en plus instructifs.

L’étude actuelle, appelée NOVA, n’a montré aucun effet significatif du traitement sur la FA post-opératoire dans la population d’environ 300 patients, qui ont reçu des injections peropératoires de 125 U ou 250 U d’une toxine botulique expérimentale de type A (AbbVie) ou des injections fictives.

Sous-groupes à cibler ?

Une analyse de sous-groupe, cependant, a laissé entendre que la procédure utilisant la dose la plus faible peut réduire considérablement le fardeau de la FA post-opératoire à 30 jours chez les patients âgés de 65 ans ou plus, en particulier ceux qui subissent un pontage coronarien isolé (PAC). Aucun de ces effets n’a été observé à la dose plus élevée de neurotoxine.

Dans l’ensemble de l’étude, les patients activement traités ont montré des réponses de biomarqueurs inflammatoires plus douces à la chirurgie dans les quelques jours suivant la procédure par rapport aux témoins.

Par conséquent, et “conformément aux observations et aux modèles expérimentaux, la suppression de la fibrillation auriculaire avec la toxine botulique est probablement médiée par des effets autonomes directs ainsi que par des réductions de l’inflammation”, a déclaré Jonathan P. Piccini, MD, MHS, Duke University Medical Center, Durham , Caroline du Nord, lors de la présentation de NOVA aux sessions scientifiques 2022 de l’American Heart Association (AHA), qui se sont tenues à Chicago et virtuellement.

Pourtant, le risque de FA à 30 jours a chuté de 36 % dans le sous-groupe de patients de 65 ans ou plus (P = 0,02) et de 51 % (P = 0,01) pour ces patients qui ont subi un PAC isolé plutôt qu’une chirurgie valvulaire, soit isolé soit combiné à un PAC. Les réductions étaient toutes à la dose inférieure de 125 U de toxine botulique de type A ; aucun effet significatif de ce type n’a été observé à la dose la plus élevée.

Piccini a averti que NOVA, en tant qu’essai exploratoire de recherche de dose, “n’était pas capable de discerner toutes les différences cliniquement pertinentes dans la fibrillation auriculaire postopératoire, ni de discerner les différences dans les résultats cardiovasculaires”.

Mais il soutient et étend les observations d’études antérieures sur la procédure de neuromodulation pour la FA post-opératoire et peut être mieux interprété avec les autres essais, a-t-il déclaré. lecoeur.org | Medscape Cardiologie.

Parmi les études antérieures, a déclaré Piccini, “celles avec les signaux d’efficacité les plus forts se concentraient sur les patients sous pontage uniquement, et celles qui étaient neutres incluaient les patients ayant subi une chirurgie valvulaire”, conformément à la suggestion de NOVA d’efficacité uniquement dans les CABG isolés.

“Mon sentiment est qu’avec la chirurgie valvulaire, il y a probablement trop d’inflammation et trop d’influence pro-fibrillatoire”, a-t-il déclaré, pour que la neurotoxine puisse contrer efficacement tout effet proarythmique.

Avec NOVA, on en sait plus sur le dosage optimal de toxine botulique pour supprimer la FA post-opératoire, “et je pense que nous avons appris que nous devrions probablement cibler les patients subissant un pontage et les patients plus âgés”, a déclaré Piccini dans une interview.

“Je pense que dans l’ensemble, l’essai est très innovant et conduit à de nouvelles perspectives sur une question que nous avons depuis longtemps : comment traiter préventivement les patients atteints de fib auriculaire postopératoire lors d’une chirurgie cardiaque”, Elaine Y. Wan, MD, Columbia University Medical Center, New York City, observé pour la lecoeur.org | Medscape Cardiologie.

Mais NOVA souligne également la nécessité de clarifier davantage les mécanismes de bénéfice possible de la procédure, a ajouté Wan, qui est directrice de la recherche en électrophysiologie dans son centre et non associée à l’étude en cours.

Les injections de neurotoxines ont apparemment atténué l’inflammation, a-t-elle dit, “mais elles n’ont toujours pas empêché complètement la fibrillation auriculaire, ce qui signifie qu’il doit y avoir un mécanisme autre que l’inflammation”.

En effet, les niveaux de biomarqueurs inflammatoires dans l’essai ont été réduits avec la neurotoxine aux deux niveaux de dosage, y compris le dosage plus élevé qui n’a néanmoins pas réduit le risque de FA, a observé Usha B. Tedrow, MD, Brigham and Women’s Hospital, Boston, Massachusetts.

Cela “soulève la question de savoir si la réduction de la FA n’était peut-être pas médiée par l’inflammation, en particulier”, a proposé Tedrow, qui dirige le programme d’électrophysiologie cardiaque clinique de son centre et était le conférencier invité pour la présentation NOVA de Piccini.

L’essai était “bien conçu et bien exécuté”, mais avait un nombre limité de patients et d’événements, a déclaré Tedrow, “donc les sous-groupes sont interprétés de manière appropriée avec prudence”.

Au-delà de ce qui a été présenté, “il serait très intéressant de connaître les résultats de la variabilité de la fréquence cardiaque ou d’une autre évaluation autonome dans les groupes, pour essayer de mieux élucider le mécanisme d’action de la toxine botulique sur l’incidence de la FA.”

Aucun antécédent de chirurgie cardiaque

L’étude a réparti au hasard 319 patients devant subir une première chirurgie cardiaque à thorax ouvert – PAC (64 %), réparation ou remplacement valvulaire (24 %), ou les deux (12 %) – qui avaient un diamètre auriculaire gauche de 55 mm ou moins et étaient en rythme sinusal depuis au moins 48 heures avant la procédure. Ils avaient en moyenne 67 ans et 17 % étaient des femmes.

Ils ont été assignés à recevoir des injections de toxine botulique de type A dans chacun des cinq coussinets adipeux épicardiques pour une dose totale de 125 unités ou 250 unités – 105 et 109 patients, respectivement – ou, chez 105 patients, des injections dans le coussinet adipeux d’un placebo salin .

Un épisode de FA d’au moins 30 secondes, critère principal, est survenu dans les 30 jours suivant la chirurgie chez 46,1 % dans le groupe placebo, 36,5 % dans le groupe 125 U (P = 0,16 vs placebo) et 47,2 % dans le groupe 250 U (P = 0,78 vs placebo) dans une analyse en intention de traiter modifiée.

Mais le risque relatif (RR) pour le critère d’évaluation principal était de 0,64 (IC à 95 %, 0,43 – 0,94, P = 0,02) chez les patients de 65 ans ou plus qui ont reçu la dose de 125 U.

Aucune réduction significative n’a été observée chez tous les patients subissant un pontage coronarien isolé, mais l’histoire était différente à la dose la plus faible chez ces patients qui avaient également 65 ans ou plus.

Table. Risque relatif (RR) de FA postopératoire, par durée et dose de neurotoxine, chez les patients de 65 ans ou plus atteints d’un PAC isolé

Dans une analyse exploratoire, Piccini a rapporté que 15,7 % des patients injectés avec un placebo, 8,7 % du groupe 125-U et 9,4 % de ceux affectés à la dose de 250 U ont été hospitalisés pour une cause quelconque dans les 30 jours suivant la chirurgie.

Les niveaux d’interleukine-6 ​​(IL-6) ont augmenté après la chirurgie dans les trois groupes, culminant au jour postopératoire 2. Mais l’effet était moins prononcé pour les patients recevant soit la dose inférieure (P = 0,001) ou dose de neurotoxine plus élevée (P = 0,044) par rapport au placebo.

De même, les niveaux postopératoires de protéine C-réactive à haute sensibilité (hs-CRP) ont bondi dans les trois groupes, mais les réponses ont été émoussées dans le groupe à dose plus élevée au jour 2 (P = .021) et jour 4 (P = 0,022) par rapport au groupe témoin.

Les taux d’événements indésirables, graves ou autres, étaient similaires dans les trois groupes. “Nous parlons toujours d’injecter de la toxine dans le médiastin”, a déclaré Piccini. “Donc, le fait qu’il n’y avait pas de différences en matière de sécurité, le fait qu’il n’y avait pas de différences dans les tests de la fonction pulmonaire, je pense que c’est extrêmement important.”

NOVA a été financé par AbbVie. Piccini révèle avoir reçu des subventions d’Abbott, de l’American Heart Association, de l’Association pour l’avancement de l’instrumentation médicale, de Bayer, de Boston Scientific, d’iRhythm et de Philips ; et conseil pour Abbott, AbbVie, Bayer, Biotronik, Boston Scientific, Bristol-Myers Squibb, Element Science, Itamar Medical, LivaNova, Medtronic, Milestone, ElectroPhysiology Frontiers, ReCor, Sanofi, Philips et Up-to-Date.

Tedrow révèle avoir reçu des honoraires d’Abbott, Biosense Webster et Medtronic ; et avoir d’autres relations financières avec Thermedical. Wan révèle avoir fait partie d’un bureau de conférenciers pour Medtronic, Sanofi et Abbott; et recevoir des honoraires de Boston Scientific et Cardiologs.

Sessions scientifiques 2022 de l’American Heart Association : session LBS.08 Science de pointe : traitement des arythmies auriculaires et supraventriculaires. Efficacité et innocuité de la toxine botulique de type A pour la prévention de la fibrillation auriculaire postopératoire chez les patients en chirurgie cardiaque : résultats de l’étude Nova de phase 2. Présenté le 7 novembre 2022.

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