La combinaison de deux « anciennes thérapies » donne un puissant coup de poing contre les tumeurs cérébrales pédiatriques – –

La thérapie prospective – dans laquelle des ions de cuivre sont combinés à un médicament autrefois annoncé comme traitement de l’alcoolisme – est décrite dans une étude publiée aujourd’hui dans la revue PLOS UN.

Selon le National Cancer Institute, un médulloblastome est une tumeur cancéreuse à croissance rapide provenant du cerveau ou de la moelle épinière. Principalement observé chez les enfants de moins de 10 ans, le médulloblastome est la tumeur maligne du cerveau pédiatrique la plus courante, avec entre 250 et 500 nouveaux cas diagnostiqués chaque année.

Globalement, le taux de survie des enfants atteints d’un médulloblastome qui ne s’est pas propagé est d’environ 70 %, mais il peut descendre jusqu’à 40 % selon l’âge du patient, le sous-type moléculaire de la tumeur (il y en a quatre), l’étendue de tout l’ablation chirurgicale des tumeurs précédentes, et s’il y a eu des métastases (propagation à d’autres parties du corps). Le traitement du médulloblastome pédiatrique a traditionnellement été la chirurgie, la radiothérapie et la chimiothérapie, individuellement ou en association.

La récente étude menée par Johns Hopkins Medicine a examiné une thérapie alternative.

“Disulfirame [DSF], un médicament utilisé depuis près de 70 ans pour traiter l’alcoolisme chronique, est très prometteur en tant qu’agent anticancéreux, en particulier lorsqu’il est complexé avec des ions métalliques tels que le cuivre [Cu⁺⁺]”, déclare l’auteur principal de l’étude Betty Tyler, professeur agrégé de neurochirurgie à la faculté de médecine de l’Université Johns Hopkins. “Depuis la combinaison [DSF- Cu⁺⁺] n’a pas été évalué auparavant pour une utilisation pédiatrique potentielle, nous voulions évaluer son innocuité et son efficacité contre les deux sous-types de médulloblastome pédiatrique avec les pires taux de survie à cinq ans.”

“Notre objectif est d’ouvrir la voie à un traitement efficace qui pourrait être utilisé pour les enfants, seul ou en association avec une radiothérapie et une chimiothérapie conventionnelles”, explique le co-auteur de l’étude Henry Brem, MD, directeur du département de neurochirurgie du Johns Hopkins. École universitaire de médecine. “Caractériser comment DSF-Cu⁺⁺ les travaux au niveau moléculaire étaient essentiels pour l’exploration future de son utilisation clinique contre le médulloblastome pédiatrique.”

Dans l’étude – dirigée par Riccardo Serra, MD, boursier postdoctoral au laboratoire des tumeurs cérébrales de Tyler et Brem et résident en neurochirurgie à l’Université du Maryland – les chercheurs ont testé l’activité anticancéreuse du DSF-Cu⁺⁺ et a tenté de définir ce qu’il ciblait au niveau moléculaire pour obtenir ces effets – à la fois dans les cultures cellulaires et les souris. Ils ont d’abord découvert que le DSF-Cu⁺⁺ bloque deux voies biologiques dans les médulloblastomes dont les cellules cancéreuses ont besoin pour éliminer les protéines menaçant leur survie.

“Avec les voies fermées, ces protéines s’accumulent dans les tumeurs, provoquent la mort des cellules malignes et les marquent pour être éliminées par le système immunitaire”, explique Brem.

Deuxièmement, les chercheurs ont découvert que le DSF-Cu⁺⁺ non seulement tue les cellules du médulloblastome, mais réduit également les cellules responsables de leur création.

“Les cellules souches cancéreuses initient les processus qui aboutissent à la tumorigenèse [tumor birth], ainsi que jouer un rôle dans la récurrence du cancer après le traitement et les métastases à partir de l’emplacement d’origine de la tumeur “, explique Tyler. ” Nous avons pu réduire efficacement le nombre de cellules souches cancéreuses en utilisant de très petites quantités de DSF-Cu⁺⁺ après seulement quelques heures d’exposition.”

Un troisième résultat de l’étude a révélé que DSF-CU⁺⁺ altère la capacité des cellules du médulloblastome à réparer les dommages causés à leur ADN, augmentant ainsi le pouvoir cytotoxique (destructeur des cellules) du traitement.

“Cela suggère que le DSF-Cu++ empêche les cellules cancéreuses de se rétablir après avoir perturbé les gènes contrôlant leur croissance et leur survie, un avantage thérapeutique certain”, explique Brem. “Cela signifie aussi que DSF-Cu⁺⁺ a un potentiel en tant que thérapie adjuvante, aidant à empêcher le mécanisme de réparation de l’ADN d’une tumeur de surmonter l’impact cytotoxique de la radiothérapie ou de la chimiothérapie.”

Enfin, les chercheurs ont testé l’impact de la combinaison du DSF et du cuivre sur les taux de survie de souris dont le cerveau a été implanté avec deux sous-types de médulloblastome. Des augmentations significatives de la prolongation des jours de survie (19 % et 27 %) ont été observées.

Avec Tyler, Brem et Serra, les membres de l’équipe d’étude de Johns Hopkins Medicine comprennent Tianna Zhao, Sakibul Huq, Noah Gorelick, Joshua Casaos, Arba Cecia, Charles Eberhart, Renyuan Bai et Eric Jackson. Les auteurs de l’étude de l’École de médecine-Université catholique du Sacré-Cœur (Rome, Italie) sont Antonella Mangraviti et Alessandro Olivi.

Cette étude a été financée grâce au soutien de Peter et Ali Jennison et Kimberly Spiro.

Tyler est consultant pour l’accélération des thérapies combinées. Brem bénéficie d’un financement de la recherche des National Institutes of Health, de l’Université Johns Hopkins, d’Arbor Pharmaceuticals, de Bristol-Myers Squibb, d’Acuity Bio Corp et d’organisations philanthropiques. Il est consultant pour AsclepiX Therapeutics, StemGen, InSightec, Accelerating Combination Therapies, Camden Partners, Like Minds, Galen Robotics et Nurami Medical.

Les autres auteurs n’ont aucune divulgation financière ou conflit d’intérêts à divulguer.