Le 7 juin 2021, la FDA a approuvé l’aducanumab (Aduhelm), un traitement de la maladie d’Alzheimer ciblant la bêta-amyloïde, en utilisant la voie d’approbation accélérée. Dans le cadre de notre examen des meilleures histoires de 2021, nous examinons à quoi ressemble le paysage des médicaments contre la maladie d’Alzheimer à la suite de la décision historique de la FDA.
Une grande partie de la controverse entourant la décision de la FDA d’approuver l’aducanumab de Biogen (Aduhelm) pour la maladie d’Alzheimer était l’utilisation par l’agence de sa voie d’approbation accélérée, un moyen d’approuver des médicaments qui répondent à un besoin médical non satisfait sur la base d’un critère de substitution. La voie suppose que le médicament est raisonnablement susceptible de produire un avantage clinique.
Le critère d’évaluation de substitution dans ce cas était la capacité de l’aducanumab à réduire les plaques amyloïdes. Lors d’essais antérieurs, de nombreux médicaments ont démontré qu’ils pouvaient réduire l’amyloïde cérébrale, mais n’ont montré aucun avantage clinique sur la cognition.
Certains experts de la maladie d’Alzheimer ont fait valoir que les preuves soutenant l’amyloïde en tant que substitut valide étaient faibles ; d’autres n’étaient pas d’accord. Le critère d’évaluation est « raisonnable, bien qu’il ouvre la porte aux entreprises avec des anticorps monoclonaux concurrents – et il y en a plusieurs – pour faire une déclaration similaire même sans données cliniques convaincantes », Pierre Tariot, MD, du Banner Alzheimer’s Institute à Phoenix, Raconté MedPage aujourd’hui.
Suivre le chemin de l’aducanumab
Avec la porte ouverte à la voie d’approbation accélérée, deux autres traitements anti-amyloïdes pour la maladie d’Alzheimer – le donanemab et le lecanemab – ont rapidement pivoté pour suivre la même voie vers le marché.
Au début de 2021, le fabricant de médicaments Eli Lilly a annoncé que son essai de phase II TRAILBLAZER-ALZ sur le donanemab, un anticorps expérimental ciblant une forme modifiée de bêta-amyloïde appelée N3pG, avait montré des résultats prometteurs dans les premiers symptômes de la maladie d’Alzheimer. En mars, des chercheurs ont rapporté dans le Journal de médecine de la Nouvelle-Angleterre que le donanemab a réduit l’amyloïde cérébrale de près de 80 % et a conduit à un meilleur score sur une mesure composite de la cognition et de la fonction quotidienne, ralentissant le déclin par rapport au placebo.
“L’anticorps a fait chuter les niveaux d’amyloïde de manière assez spectaculaire, assez rapidement”, a noté Ronald Petersen, MD, PhD, de la Mayo Clinic à Rochester, Minnesota, qui n’était pas impliqué dans l’étude. « Ensuite, ils ont cessé de traiter et l’effet a persisté. »
En avril, un cadre d’Eli Lilly a déclaré aux investisseurs qu’une approbation précoce de la FDA avec des données à mi-parcours semblait peu probable. Mais en octobre, Eli Lilly a annoncé qu’elle avait lancé une demande continue d’approbation accélérée du donanemab sur la base des résultats de la phase II. D’autres essais sur le donanemab sont en cours, notamment l’étude de phase III TRAILBLAZER-2 dans la maladie d’Alzheimer précoce et une étude comparative entre le donanemab et l’aducanumab.
Peu de temps après la décision de juin sur l’aducanumab, Biogen et Eisai ont annoncé des plans pour un autre médicament anti-amyloïde et, en septembre, ont lancé une soumission continue pour le lecanemab dans le cadre de la procédure d’approbation accélérée sur la base des données d’essai de phase IIb.
L’étude de phase IIb a montré que le lecanemab (BAN2401) réduisait les plaques amyloïdes et suggérait qu’il ralentissait le déclin cognitif. “Je ne pense pas que cet essai ait été conçu pour voir cet effet sur la cognition, donc plus de travail en ce qui nous concerne”, a déclaré Maria Carrillo, PhD, directrice scientifique de l’Alzheimer’s Association, lorsque les résultats ont été présentés lors d’une conférence de presse. réunion en 2018.
L’essai de phase III du Lecanemab dans la maladie d’Alzheimer précoce, Clarity AD, est en cours. Le 24 décembre, la FDA a accordé la désignation accélérée au lecanemab.
Le donanemab et le lécanemab – et un troisième anticorps anti-amyloïde, le gantenerumab de Roche – ont tous reçu des désignations thérapeutiques révolutionnaires de la FDA en 2021. Contrairement aux autres médicaments qui nécessitent une perfusion, le gantenerumab est administré par voie sous-cutanée. Des essais pivots étudiant l’effet du gantenerumab sur les marqueurs amyloïdes et en aval de la progression de la maladie devraient être achevés au cours du second semestre 2022.
Une route réglementaire rocailleuse
La FDA a approuvé l’aducanumab même si son comité consultatif a voté massivement contre les données présentées sur le médicament. L’une des préoccupations exprimées par les membres du comité était qu’un œdème cérébral ou des saignements, des effets du traitement anti-amyloïde pouvant être graves, se sont produits chez environ 40 % des participants aux essais prenant de l’aducanumab.
Le 17 décembre, l’Agence européenne des médicaments a rejeté l’aducanumab pour des raisons d’efficacité et de sécurité. On ne sait pas si Biogen soumettra une demande d’approbation distincte à l’Agence de réglementation des médicaments et des produits de santé au Royaume-Uni.
« Les espoirs des personnes atteintes de démence et des personnes qui s’occupent d’eux d’un traitement pouvant ralentir la progression de la démence devraient toujours être servis par la meilleure science », a noté Robert Howard, MD, MRCPsych, de l’University College London.
“Malheureusement, la FDA a ignoré les preuves scientifiques de haute qualité de la non-efficacité fournies par les grandes études de phase III soigneusement menées”, a-t-il déclaré. MedPage aujourd’hui. “Ils ont effectivement approuvé un placebo coûteux avec des effets secondaires désagréables sur la base d’une action contre les niveaux d’amyloïde dans le cerveau, une action qui s’est déjà avérée avoir peu ou pas d’effet sur le déclin cognitif et fonctionnel avec cet agent et les précédents.”
“Heureusement, la science trouve généralement un moyen de se corriger lorsqu’elle s’égare”, a ajouté Howard. “Il est trop tôt pour savoir comment cela va se passer avec l’aducanumab.”
