La sotagliflozine, un nouvel agent qui inhibe le cotransporteur sodium-glucose (SGLT) 1 ainsi que le SGLT2, a reçu l’autorisation de mise sur le marché de la Food and Drug Administration des États-Unis le 26 mai pour réduire le risque de décès cardiovasculaire, d’hospitalisation pour insuffisance cardiaque et d’insuffisance cardiaque urgente visites iin patients atteints d’insuffisance cardiaque, et aussi pour prévenir ces mêmes événements chez les patients atteints de diabète de type 2, d’insuffisance rénale chronique (IRC) et d’autres facteurs de risque de maladie cardiovasculaire.
Cela met la sotagliflozine en concurrence directe avec deux inhibiteurs du SGLT2, la dapagliflozine (Farxiga) et l’empagliflozine (Jardiance), qui ont déjà des indications pour prévenir les hospitalisations pour insuffisance cardiaque chez les insuffisants cardiaques, ainsi que leurs autorisations pour le diabète de type 2 et la préservation de la fonction rénale. .
Des responsables de Lexicon Pharmaceuticals, la société qui a développé et commercialisera la sotagliflozine sous le nom commercial Inpefa, ont déclaré dans un communiqué de presse qu’ils s’attendent à ce que les ventes de l’agent aux États-Unis commencent avant la fin juin 2023. Le communiqué a également souligné que l’approbation couvrait largement l’utilisation chez les patients souffrant d’insuffisance cardiaque sur toute la gamme des fractions d’éjection ventriculaire gauche réduites et préservées.
Les responsables de Lexicon ont également déclaré que la société se concentrerait sur la commercialisation de la sotagliflozine pour prévenir les réhospitalisations à court terme des patients sortis après un épisode de décompensation d’insuffisance cardiaque aiguë.
Ils basent cette cible de niche pour la sotagliflozine sur les résultats de la Essai SOLOIST-WHF, qui a randomisé 1222 patients atteints de diabète de type 2 récemment hospitalisés pour aggravation de l’insuffisance cardiaque et a montré une réduction significative de 33 % du taux de décès de causes cardiovasculaires et d’hospitalisations et de visites urgentes pour insuffisance cardiaque, par rapport aux patients témoins, pendant une période médiane de 9 mois suivi. Près de la moitié des patients inscrits ont reçu leur première dose alors qu’ils étaient encore hospitalisés, tandis que l’autre moitié a reçu leur première dose en moyenne 2 jours après la sortie de l’hôpital. Le médicament semblait sans danger.
Réduire de moitié les réhospitalisations pour insuffisance cardiaque
Une analyse post-hoc exploratoire de SOLOIST-WHF a montré que le traitement par sotagliflozine réduisait environ de moitié le taux de réhospitalisations après 30 et 90 jours par rapport aux patients témoins, d’après un résumé présenté lors d’une réunion fin 2022 qui n’a pas encore été publié dans une revue à comité de lecture.
Le seul inhibiteur du SGLT2 testé à ce jour en initiation chez des patients hospitalisés pour insuffisance cardiaque est l’empagliflozine dans le Essai EMPULSE qui a randomisé 530 patients. EMPULSE a également montré que le démarrage d’un inhibiteur du SGLT 2 dans ce contexte était sûr et entraînait un bénéfice clinique significatif, le critère d’évaluation principal de l’étude, défini comme un composite de décès quelle qu’en soit la cause, le nombre d’événements d’insuffisance cardiaque et le délai avant le premier événement d’insuffisance cardiaque, ou une différence de 5 points ou plus dans le changement par rapport au départ dans le score total des symptômes du questionnaire de cardiomyopathie de Kansas City à 90 jours.
Dans le Essai DELIVER ayant testé la dapagliflozine chez des patients atteints d’insuffisance cardiaque avec fraction d’éjection préservée, environ 10 % des patients ont commencé le traitement à l’étude pendant ou dans les 30 jours suivant l’hospitalisation pour insuffisance cardiaque, et dans ce sous-groupe, la dapagliflozine s’est avérée aussi efficace que chez les 90 % de patients restants qui n’ont pas commencé le médicament pendant une phase aiguë ou subaiguë.
Malgré les preuves SOLOIST-WHF de l’innocuité et de l’efficacité de la sotagliflozine dans ce contexte clinique important sur le plan économique, certains experts affirment que le médicament est confronté à une voie difficile alors qu’il se dispute une part de marché contre deux inhibiteurs du SGLT2 solidement établis, quoique considérablement sous-utilisés. (Des données récentes indiquent que 20 % ou moins des patients américains éligibles pour un traitement avec un inhibiteur du SGLT2 le reçoivent, comme un examen de 49 000 patients hospitalisé en 2021-2022 pour insuffisance cardiaque avec fraction d’éjection réduite.)
D’autres prévoient un rôle clair pour la sotagliflozine, en particulier en raison des facettes supplémentaires de la performance du médicament dans les essais qui, selon eux, lui donnent un avantage sur la dapagliflozine et l’empagliflozine. Cela inclut des preuves que le traitement à la sotagliflozine de manière unique (au sein de la classe des inhibiteurs du SGLT2) réduit le taux d’accidents vasculaires cérébraux et d’infarctus du myocarde (IM), et sa capacité apparente à abaisser les taux d’HbA1c chez les patients atteints de diabète de type 2 et avec un taux de filtration glomérulaire estimé (DFGe) inférieur à 30 ml/min/1,73 m2une propriété probablement liée à l’inhibition de SGLT1 dans l’intestin qui freine l’absorption intestinale du glucose.
L’absorption de la sotagliflozine “sera un défi”
“Ce sera un défi” pour l’absorption de la sotagliflozine étant donné l’avance que la dapagliflozine et l’empagliflozine ont eu comme agents bien documentés pour les patients souffrant d’insuffisance cardiaque, a commenté Javed Butler, MD, clinicien en insuffisance cardiaque et essayiste qui est président du Baylor Institut de recherche Scott & White à Dallas.
Compte tenu de la position actuelle de la dapagliflozine et de l’empagliflozine dans la prise en charge de l’insuffisance cardiaque aux États-Unis – la classe des inhibiteurs du SGLT2 étant désignée dans les lignes directrices comme fondamentale pour le traitement des patients atteints d’insuffisance cardiaque avec une fraction d’éjection réduite et probablement bientôt pour l’insuffisance cardiaque avec fraction d’éjection préservée également – “Je ne peux pas imaginer [sotagliflozin] sera considérée comme une option privilégiée », a déclaré Butler dans une interview.
Un autre expert a été encore plus dédaigneux du rôle de la sotagliflozine.
“Il n’y a aucune preuve convaincante que la sotagliflozine présente des avantages par rapport aux inhibiteurs du SGLT2 pour le traitement de l’insuffisance cardiaque”, a déclaré Milton Packer, MD, spécialiste de l’insuffisance cardiaque et essayiste au Baylor University Medical Center de Dallas. “Je ne vois pas pourquoi les médecins américains pourraient passer des inhibiteurs établis du SGLT2 à la sotagliflozine” à moins que son prix ne soit proposé “avec une remise très significative par rapport aux inhibiteurs du SGLT2 disponibles”, a déclaré Packer dans une interview.
Au moment où il a annoncé l’approbation de la FDA, Lexicon n’a pas fourni de détails sur le prix de la sotagliflozine. Les prix de détail actuels de la dapagliflozine et de l’empagliflozine sont d’environ 550 $ à 600 $/mois, un prix qui a contribué à ralentir l’adoption de cette classe de médicaments aux États-Unis. Mais les experts anticipent un bouleversement spectaculaire du marché américain des inhibiteurs du SGLT2 avec introduction d’une formulation générique d’inhibiteur du SGLT2 d’ici 2025, une évolution qui pourrait encore freiner les perspectives de la sotagliflozine.
D’autres experts sont plus optimistes quant à l’adoption du nouvel agent, peut-être pas plus que Deepak L. Bhatt, M.D.qui a dirigé les deux essais pivots qui fournissent l’essentiel de l’ensemble des preuves de la sotagliflozine.
En plus de SOLOIST-WHF, Bhatt a également dirigé le Essai NOTÉ avec 10 584 patients atteints de diabète de type 2, d’IRC et de risques de maladies cardiovasculaires randomisés pour recevoir de la sotagliflozine ou un placebo et suivis pendant une durée médiane de 16 mois. Le résultat principal a montré que le traitement à la sotagliflozine réduisait de 26 % le taux combiné de décès dus à des causes cardiovasculaires, d’hospitalisations pour insuffisance cardiaque et de visites urgentes pour insuffisance cardiaque par rapport aux patients témoins.
Un avantage MACE clair
“Les données de SOLOIST-WHF et SCORED semblent au moins aussi bonnes que les données des inhibiteurs du SGLT2 pour l’insuffisance cardiaque, et ce qui semble être différent, ce sont les taux d’IM et d’AVC dans SCORED”, a déclaré Bhatt, directeur de Mount Sinai Heart. , New York.
“Je crois que le taux d’événements cardiovasculaires indésirables majeurs (MACE) a été réduit [in SCORED]et c’est différent des inhibiteurs du SGLT2 », a-t-il déclaré dans une interview.
En 2022, Bhatt a rapporté les résultats d’une analyse secondaire prédéfinie de SCORED qui a montré que le traitement à la sotagliflozine réduisait le taux de MACE de 21% à 26% par rapport au placebo. Cette constatation a été, en partie, motivée par les premières données montrant un avantage substantiel d’un inhibiteur du SGLT sur les taux d’AVC, comme rapporté par Actualités médicales Medscape .
Et bien que SCORED n’ait pas signalé d’avantage significatif pour ralentir la progression de l’IRC, des analyses post-hoc ultérieures ont également suggéré cet avantage dans des résultats non encore publiés, a ajouté Bhatt.
Mais il a dit qu’il doutait que les néphrologues le voient comme un agent de première intention pour ralentir la progression de la MRC – une indication déjà détenue par la dapagliflozine, en attente pour l’empagliflozine, et également en place pour un troisième inhibiteur du SGLT2, la canagliflozine (Invokana) – parce que la sotagliflozine manque de preuves claires, significatives et prédéfinies de cet effet.
Bhatt a également reconnu la limitation de la sotagliflozine par rapport aux inhibiteurs du SGLT2 en tant qu’agent de contrôle de la glycémie, encore une fois en raison de l’absence de preuve de cet effet dans une analyse prospective et de l’absence d’indication en attente pour le traitement du diabète de type 2. Mais les données SCORED ont montré un net bénéfice de l’A1c, même chez les patients dont la fonction rénale est sévèrement réduite.
Principalement pour les cardiologues ? Réductions “irrésistibles” des accidents vasculaires cérébraux et des accidents vasculaires cérébraux
Cela peut signifier que la sotagliflozine “ne sera pas beaucoup utilisée par les endocrinologues ni par les médecins de soins primaires”, a commenté Carol L. Wysham, MD, endocrinologue chez MultiCare à Spokane, Washington.
La sotagliflozine “sera un médicament pour la cardiologie” et aura “du mal” à concurrencer les inhibiteurs du SGLT2, a-t-elle prédit.
Bhatt a convenu que la sotagliflozine “sera perçue comme un médicament à prescrire par les cardiologues. Je ne vois pas d’endocrinologues, de néphrologues et de médecins de soins primaires rechercher ce médicament s’il porte une étiquette d’insuffisance cardiaque”. Mais il a ajouté “mon espoir est que la société dépose des demandes d’indications supplémentaires. Elle mérite une indication pour le contrôle glycémique”.
La preuve d’un avantage pour l’insuffisance cardiaque de la sotagliflozine est “valide et convaincante”, et “avoir cette option est formidable”, a commenté Mikhail N. Kosiborod, MD, cardiologue, vice-président de la recherche au système de santé de Saint Luke et codirecteur du Haverty Cardiometabolic Center of Excellence au Saint Luke’s Mid America Heart Institute à Kansas City, MO. Mais, a-t-il ajouté, “ce sera une tâche assez lourde pour la sotagliflozine de venir par derrière et d’être perturbatrice dans un espace où il existe déjà deux inhibiteurs SGLT2 bien établis” approuvés pour prévenir les hospitalisations pour insuffisance cardiaque “, avec beaucoup de données à soutenez-les, “
La caractéristique qui distingue la sotagliflozine des inhibiteurs du SGLT2 approuvés est la “diminution vraiment convaincante” qu’elle a produite dans les taux d’IM et d’AVC “que nous ne voyons tout simplement pas avec les inhibiteurs du SGLT2”, a déclaré Kosiborod dans une interview.
Il a également cité les résultats de SCORED qui suggèrent “une réduction significative de l’A1c” lorsqu’ils sont indirectement comparés aux inhibiteurs du SGLT2, en particulier chez les patients atteints d’IRC plus sévère. L’absence d’un essai dédié à la réduction de l’A1c ou d’une indication approuvée du diabète de type 2 “ne sera pas un problème pour les cardiologues”, a-t-il prédit, mais a également convenu qu’il est moins susceptible d’être utilisé par les médecins de soins primaires chez les patients à faible risque.
“Je me vois prescrire de la sotagliflozine”, a déclaré Kosiborod, co-investigateur SCORED, en particulier pour les patients atteints de diabète de type 2, d’insuffisance cardiaque, d’IRC et de maladie cardiovasculaire athéroscléreuse. Ces patients peuvent en avoir “plus pour leur argent” en raison d’un risque réduit d’infarctus du myocarde et d’accident vasculaire cérébral, ce qui fait de la sotagliflozine “”une considération solide chez ces patients si les facteurs économiques s’alignent”.
Comme d’autres, Kosiborod cite le grand impact que la tarification aura, surtout si, comme prévu, un inhibiteur générique du SGLT2 arrive bientôt sur le marché américain. “L’accès et l’abordabilité sont très importants”, a-t-il souligné.
SOLOIST-WHF et SCORED ont d’abord été sponsorisés par Sanofi, puis par Lexicon après que Sanofi se soit retiré du développement de la sotagliflozine. Butler a été consultant pour Lexicon ainsi que pour AstraZeneca (qui commercialise la dapagliflozine [Farxiga]), Boehringer Ingelheim et Lilly (qui commercialisent conjointement l’empagliflozine [Jardiance]), et Janssen (qui commercialise la canagliflozine [Invokana]), ainsi qu’à de nombreuses autres sociétés. Packer a été consultant pour AstraZeneca, Boehringer Ingelheim, Lilly et de nombreuses autres sociétés. Bhatt a été chercheur principal pour SOLOIST-WHF et SCORED et a été conseiller pour Boehringer Ingelheim et Janssen et de nombreuses autres sociétés. Wysham a été conseiller, conférencier et consultant pour AstraZeneca, Boehringer Ingelheim, Lilly, Janssen, Novo Nordisk et Sanofi, conseiller pour Abbott et conférencier pour Insulet. Kosiborod était membre du comité directeur de SCORED et a été consultant pour Lexicon, AstraZeneca, Boehringer Ingelheim, Janssen, Lilly, Novo Nordisk et de nombreuses autres sociétés.
Mitchel L. Zoler est journaliste pour Medscape et MDedge basé dans la région de Philadelphie. @mitchelzoler
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