Au cours de la division cellulaire, les chromosomes sont dupliqués et séparés de sorte qu’une copie de chaque chromosome soit héritée par chacune des deux cellules filles émergentes. Une distribution correcte des chromosomes nécessite une grande précision et des défauts dans ce processus peuvent provoquer une distribution aberrante des chromosomes et faciliter le développement du cancer. En analysant la structure de la protéine responsable de la séparation des chromosomes, une équipe internationale, dirigée par des scientifiques de l’Université de Genève (UNIGE), a mis en lumière les mécanismes contrôlant cet acteur essentiel de la division cellulaire. Ce travail est publié dans la revue Nature.
Avant de se diviser, la cellule duplique son ADN et passe de chromosomes simples à un bras à des chromosomes doubles à deux bras identiques reliés entre eux par un complexe protéique en forme d’anneau : la cohésine. Les deux bras sont ensuite séparés par l’action d’un ciseau moléculaire – la séparase – qui coupe une sous-unité du complexe de cohésine pour ouvrir l’anneau. Une fois les chromosomes séparés, la cellule se divise et donne naissance à deux cellules filles identiques. Le clivage de la cohésine par la séparase est très régulé et ne doit se produire qu’à un moment très précis du cycle cellulaire. Pour y parvenir, plusieurs protéines inhibitrices bloquent indépendamment l’activité de la séparase jusqu’à ce que les chromosomes doivent être séparés. Cependant, jusqu’à présent, les mécanismes moléculaires par lesquels les inhibiteurs contrôlent l’activité de la séparase sont restés insaisissables.
La microscopie électronique à haute résolution utilisée pour révéler les mécanismes de régulation
Dans cette étude menée par l’équipe d’Andreas Boland, professeur au Département de biologie moléculaire de la Faculté des sciences de l’UNIGE, les scientifiques ont utilisé la microscopie électronique cryogénique (cryoEM). « Cette technique nous permet d’observer des échantillons biologiques à très haute résolution, tout en les maintenant dans leur état naturel », explique Jun Yu, chercheur au Département de biologie moléculaire et premier auteur de cette étude.
Grâce à cette méthode, ils ont pu déterminer plusieurs structures de séparase humaine en complexe avec l’un de ses inhibiteurs, révélant de nouveaux mécanismes de régulation de l’enzyme. “Il s’avère que ces inhibiteurs occupent des sites qui reconnaissent également le substrat de la cohésine, bloquant l’activité de clivage des ciseaux moléculaires”, explique Andreas Boland.
Inhiber une protéine en changeant sa conformation
Alors que l’un des inhibiteurs, la sécurine, se lie directement aux ciseaux moléculaires pour bloquer son site actif, un autre inhibiteur, le complexe CCC, agit par un mécanisme plus sophistiqué. En se liant à la périphérie de la séparase, le complexe CCC induit un changement de conformation de la séparase elle-même. En conséquence, les boucles de la séparase – généralement flexibles et désordonnées – sont réorganisées dans une position fixe, conduisant à une auto-inhibition de l’enzyme.
« Nos travaux contribuent de manière significative à la compréhension des mécanismes qui régulent l’activation de la séparase et pourraient aider à concevoir de nouvelles thérapies anticancéreuses », conclut Andreas Boland.
Source de l’histoire :
Matériel fourni par Université de Genève. Remarque : Le contenu peut être modifié pour le style et la longueur.
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