WASHINGTON – Les résultats de nouvelles analyses ont encore étoffé l’effet puissant de l’inhibiteur expérimental du SGLT1 & 2, la sotagliflozine, sur les événements indésirables cardiovasculaires majeurs chez les patients atteints de diabète de type 2, de maladie rénale chronique et à haut risque de maladie cardiovasculaire dans l’essai SCORED qui a randomisé plus de 10 000 les patients.
Dans des analyses secondaires prédéfinies des résultats SCORED, le traitement par la sotagliflozine pendant une durée médiane de 16 mois a été associé à une réduction significative du risque de 21 % par rapport au placebo pour l’incidence combinée du total des événements cardiovasculaires indésirables majeurs (MACE), qui comprenait les décès cardiovasculaires, Deepak L. Bhatt, MD, a déclaré lors des sessions scientifiques annuelles de l’American College of Cardiology.
Parmi les 5 440 patients de l’étude qui n’avaient pas d’antécédents de MCV (bien qu’ils aient eu au moins un facteur de risque majeur ou au moins deux facteurs de risque mineurs), le traitement par la sotagliflozine était lié à une réduction significative du risque relatif de 26 % au total Événements MACE.
Une partie de ces avantages globaux de MACE résultait d’améliorations similaires du traitement à la sotagliflozine sur les résultats individuels de l’IM total non mortel et de l’AVC total non mortel. Le traitement par la sotagliflozine a réduit ces IDM de 31 % chez les patients ayant des antécédents de MCV par rapport aux patients ayant reçu un placebo, et de 34 % chez ceux sans événement cardiovasculaire dans leurs antécédents, une différence par rapport au placebo qui était en deçà de importance, a déclaré le Dr Bhatt, professeur de médecine à la Harvard Medical School et directeur exécutif des programmes cardiovasculaires interventionnels à Brigham and Women’s Health, tous deux à Boston.
Le traitement par la sotagliflozine a également réduit le nombre total d’AVC non mortels de 31 % par rapport au placebo chez les patients ayant des antécédents de MCV, et d’un pourcentage relatif de 38 % chez ceux sans antécédent de MCV. Les deux différences n’étaient pas significatives.
Une prestation MACE précoce et une prestation d’AVC
“Ce bénéfice d’AVC n’a été clairement observé” avec aucun agent de la classe des inhibiteurs du cotransport sodium-glucose-2 (SGLT2) étroitement apparentés, et “le bénéfice MACE est apparu très tôt”, dans les 3 mois suivant le début du traitement à la sotagliflozine, ” ce qui peut être dû à l’inhibition du SGLT1 », a déclaré le Dr Bhatt lors de son rapport.
Le récepteur SGLT1 est le principal mécanisme que les cellules de l’intestin utilisent pour absorber le glucose et le galactose dans le tractus gastro-intestinal humain, a expliqué le Dr Bhatt, tandis que le récepteur SGLT2 apparaît sur les cellules rénales et est le principal acteur de la réabsorption du glucose filtré. La classe des inhibiteurs du SGLT2 comprend les agents canagliflozine (Invokana), dapagliflozine (Farxiga) et empagliflozine (Jardiance), tandis que la sotagliflozine dite « twincrétine » inhibe à la fois le SGLT1 et le SGLT2.
Les principaux résultats de SCORED sont apparus dans un rapport publié pour la première fois à la fin de 2020 et ont montré que pour le critère principal de l’étude, le traitement par la sotagliflozine était lié à une réduction significative du risque relatif de 26 % pour le composite des décès cardiovasculaires, des hospitalisations pour insuffisance cardiaque et des visites urgentes pour insuffisance cardiaque (N Engl J Med. 2021 Jan 14;384[2]:129-39). Le suivi des patients dans SCORED n’a pas été aussi long que prévu à l’origine lorsque l’étude s’est arrêtée prématurément en raison d’une perte de financement d’un sponsor qui a été déclenchée par la pandémie de COVID-19.
Résultats MACE “hétérogènes” des inhibiteurs du SGLT2
La sotagliflozine et les agents de la classe des inhibiteurs du SGLT2 “ont été cohérents” dans leurs avantages pour réduire les décès cardiovasculaires et les hospitalisations pour insuffisance cardiaque, mais pour MACE, les résultats des inhibiteurs du SGLT2 “ont été plus hétérogènes” et l’effet de la sotagliflozine sur MACE “étaient différents dans SCORED”, a commenté Michelle L. O’Donoghue, MD, MPH, cardiologue au Brigham and Women’s Hospital de Boston qui n’a pas participé à ce travail.
“Les résultats suggèrent un avantage [from sotagliflozin] sur les événements athérosclérotiques, ce qui pourrait être un avantage potentiel » par rapport aux inhibiteurs du SGLT2, « mais l’hétérogénéité de cet effet » parmi ces agents signifie que davantage de données de confirmation sont nécessaires pour la sotagliflozine, a déclaré le Dr O’Donoghue dans une interview.
“Il y a beaucoup d’enthousiasme pour le concept” d’inhibition combinée des récepteurs SGLT1 et 2, et si davantage de preuves des avantages uniques de cet effet s’accumulent “cela pourrait conduire à un enthousiasme accru pour la sotagliflozine”, a-t-elle déclaré. “Beaucoup dépendra également des décisions de prix” pour la sotagliflozine, si elle reçoit l’approbation de commercialisation américaine de la Food and Drug Administration. Les décisions concernant l’agent de la classe des inhibiteurs du SGLT2 à prescrire “sont souvent prises actuellement en fonction du prix”, a déclaré le Dr O’Donoghue.
Lexicon Pharmaceuticals, la société développant la sotagliflozine, a annoncé son intention de soumettre à nouveau sa demande de nouveau médicament pour la sotagliflozine à la FDA plus tard en 2022, la décision d’approbation de l’agence devant probablement intervenir à la fin de 2022 ou au cours de 2023. En février, la société a retiré sa demande de décembre 2021 demande pour corriger un “problème technique” qu’il avait trouvé.
Une analyse supplémentaire rapportée par le Dr Bhatt a utilisé des données combinées de SCORED ainsi que plusieurs autres essais randomisés sur la sotagliflozine impliquant un total de plus de 20 000 patients qui ont montré une réduction significative de 21 % de l’incidence des MACE par rapport au placebo.
Au cours de son exposé, le Dr Bhatt a déclaré que la sotagliflozine était potentiellement supérieure aux agents qui inhibent uniquement le SGLT2. Dans une interview, il a basé cette évaluation provisoire sur au moins quatre attributs de la sotagliflozine qui ont émergé des résultats des essais :
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La capacité du médicament à réduire significativement le MACE et à faire apparaître cet effet quelques mois après le début du traitement ;
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Le taux significativement réduit d’AVC avec la sotagliflozine (lorsque les patients ne sont pas subdivisés en ceux avec ou sans antécédents de MCV) qui n’a pas encore été observé avec aucun inhibiteur du SGLT2 ;
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La capacité de la sotagliflozine à réduire les taux d’hémoglobine A1c chez les patients atteints de diabète de type 2, même lorsque leur débit de filtration glomérulaire estimé est inférieur à 30 ml/min par 1,73 m2un effet non observé avec les inhibiteurs du SGLT2 et peut-être expliqué par le fait que la sotagliflozine a un effet sur l’absorption intestinale du glucose en plus de son effet inhibiteur du SGLT2 dans le rein ;
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Et la capacité prouvée de la sotagliflozine à être sûre et efficace lorsqu’elle est initiée chez des patients hospitalisés pour insuffisance cardiaque, une propriété qui jusqu’à présent n’a également été démontrée que pour l’empagliflozine, un inhibiteur du SGLT2, dans l’essai EMPULSE (Nature Med. 2022 mars ; 28 : 568- 74).
SCORED a été sponsorisé par Sanofi et Lexicon Pharmaceuticals, les sociétés qui développaient à l’origine la sotagliflozine, bien qu’avec le retrait du soutien de Sanofi, la poursuite du développement soit désormais entièrement sponsorisée par Lexicon. Le Dr Bhatt a reçu des fonds de recherche de Sanofi et Lexicon qui ont été versés à Brigham and Women’s Health, et il a été conseiller auprès de nombreuses entreprises. Le Dr O’Donoghue a été consultant pour Amgen, Janssen et Novartis, et a reçu des fonds de recherche d’Amgen, AZ MedImmune, Intarcia, Janssen, Merck et Novartis.
Cet article a été initialement publié sur MDedge.com, qui fait partie du réseau professionnel Medscape.
