La thérapie génique topique guérit les lésions cutanées cloquantes

Une nouvelle thérapie génique topique a guéri la plupart des lésions chez les patients atteints d’épidermolyse bulleuse dystrophique, une maladie génétique rare de la peau, a montré l’essai GEM-3.

L’administration topique de beremagene geperpavec (B-VEC) a entraîné une cicatrisation complète de 67 % des plaies traitées contre 22 % de celles exposées au placebo à 6 mois (P=0,002), a rapporté M. Peter Marinkovich, MD, de l’Université de Stanford en Californie, et ses collègues du Journal de médecine de la Nouvelle-Angleterre.

C’est un “résultat spectaculaire” pour une affection douloureuse et défigurante sans thérapies approuvées, a noté David V. Schaffer, PhD, de l’Université de Californie à Berkeley, dans un éditorial d’accompagnement.

Oleogel-S10, un autre nouveau traitement topique, dérivé de l’écorce de bouleau, s’était précédemment révélé prometteur chez les patients atteints d’épidermolyse bulleuse, avec une fermeture complète des plaies cibles chez 41% dans les 45 jours contre 29% ayant reçu un placebo dans un essai de phase III.

“Les résultats positifs de GEM-3 sont de bon augure non seulement pour l’épidermolyse bulleuse dystrophique, un trouble dévastateur pour les patients, mais potentiellement pour d’autres formes d’épidermolyse bulleuse et d’autres maladies génétiques de la peau”, a écrit Schaffer.

La science

La thérapie génique avec des vecteurs de virus adéno-associés (AAV) pour délivrer une copie de travail des gènes fautifs a fonctionné dans un certain nombre de conditions. Cependant, comme un certain nombre d’autres affections cutanées, le gène responsable de l’épidermolyse dystrophique — COL7A1 – est tout simplement trop grand pour être transporté par un AAV.

B-VEC utilise un vecteur du virus de l’herpès simplex de type 1 (HSV-1) modifié pour être incapable de se répliquer. Non seulement ce type de vecteur est capable de transporter des inserts géniques beaucoup plus grands, mais il ne s’insère pas dans le chromosome de la cellule hôte, évitant ainsi le risque de mutagenèse qui pourrait conduire au cancer.

“Une fois à l’intérieur de la cellule, l’ADN viral est transcrit et traduit en C7, qui est sécrété dans l’espace extracellulaire pour s’assembler en fibrilles d’ancrage”, a expliqué Aimee S. Payne, MD, PhD, de l’Université de Pennsylvanie à Philadelphie, dans un ” la science derrière l’étude” éditorial.

Cette charge utile de protéine fonctionnelle de collagène de type VII aide la peau à maintenir l’épiderme attaché au derme au lieu de former des cloques qui peuvent s’infecter et créer une fibrose qui finit par fusionner les doigts et les orteils, par exemple.

Le fait que le vecteur viral ne s’intègre pas de manière permanente dans l’ADN de l’hôte, tout en rendant potentiellement l’approche plus sûre, signifie également qu’il se dilue à chaque division cellulaire et nécessite donc une administration répétée, a noté Payne.

Durabilité

La grande question est la durabilité, a suggéré Schaffer. Le fait que 50 % des plaies traitées aient été complètement refermées à 3 mois et à 6 mois contre 7 % des plaies d’un même patient de taille et d’emplacement similaires administrées par placebo pourrait « offrir le potentiel d’une durabilité raisonnable », a-t-il écrit.

Et moins de cloques et de cicatrices chroniques pourraient signifier un risque moindre de carcinomes épidermoïdes qu’ils entraînent chez les patients atteints d’épidermolyse bulleuse dystrophique. “Bien que cela n’ait pas été formellement démontré pour ce traitement, aucun des trois cas de carcinome épidermoïde signalés au cours de l’essai ne s’est produit sur des sites de plaies exposés au médicament actif ou au placebo”, a souligné Schaffer.

“En outre, une plus grande réduction de l’intensité de la douleur lors du changement de pansement s’est produite avec le médicament actif qu’avec le placebo, un effet qui pourrait devenir plus prononcé à mesure qu’un plus grand nombre de plaies par patient sont traitées”, a-t-il ajouté.

L’essai de phase III a inclus 31 patients – des enfants âgés de 6 mois et plus et des adultes (âge médian de la cohorte de 16 ans) – atteints d’épidermolyse bulleuse dystrophique génétiquement confirmée qui ont été vus sur trois sites aux États-Unis.

Ils ont été randomisés pour une application en double aveugle de B-VEC ou d’un placebo chaque semaine pendant 26 semaines sur des paires de plaies appariées en fonction de la taille, de la région et de l’apparence. Les sites sélectionnés ne pouvaient pas avoir de preuves actuelles ou d’antécédents de carcinome épidermoïde ou d’infection active. Le traitement a été administré en ambulatoire, car le B-VEC consiste en un produit médicamenteux cryoconservé décongelé mélangé à un gel de méthylcellulose. Le placebo comprenait le gel d’excipient mélangé à une solution saline normale.

Parmi les critères de jugement secondaires, B-VEC a réduit la douleur lors des changements de pansement (-0,61 vs placebo de l’inclusion à la semaine 22 sur une échelle visuelle analogique, IC à 95 % -1,10 à -0,13). Les résultats étaient similaires aux semaines 24 et 26.

Bien que les événements indésirables aient été communs dans l’ensemble, aucun des cinq événements indésirables graves survenus chez trois patients n’a été considéré comme lié au médicament à l’étude, bien qu’un cas d’érythème léger ait été considéré comme lié au B-VEC. Les événements indésirables les plus fréquents étaient trois cas chacun (10 %) de prurit, de frissons et de carcinome épidermoïde de la peau.

Il existe des préoccupations théoriques concernant l’immunogénicité contre le HSV-1 et le C7, entraînant un rejet immunitaire du vecteur ou des cellules transduites par le vecteur et un traitement ultérieur moins efficace, a noté Payne. “En outre, les anticorps dirigés contre C7 pourraient indiquer le développement d’un trouble bulleux auto-immun secondaire appelé épidermolyse bulleuse acquise, qui justifie généralement un traitement immunosuppresseur à long terme.”

Mais alors que presque tous les patients séropositifs présentaient une augmentation des titres d’anticorps contre HSV-1 et C7 et qu’environ 75% des patients séronégatifs développaient ces anticorps sous traitement B-VEC, il n’y avait aucune association entre l’immunogénicité et l’échec du traitement.

“Des essais plus longs et plus importants sont justifiés pour déterminer la durabilité et les effets secondaires du B-VEC pour cette maladie”, ont reconnu Marinkovich et ses collègues.