L’analyse de l’ADNct identifie les répondeurs au traitement GIST de deuxième ligne

Analyse de l’ADN tumoral circulant (ctDNA) de TROUSSE le statut mutationnel pourrait guider le traitement de deuxième ligne chez les patients atteints de tumeurs stromales gastro-intestinales (GIST) résistantes à l’imatinib, selon une analyse exploratoire de l’essai INTRIGUE.

Plus précisément, les patients atteints de TROUSSE Les mutations de l’exon 11 plus 17/18 (boucle d’activation) ont eu des réponses supérieures et de meilleurs résultats de survie avec le riprétinib (Qinlock) plutôt qu’avec le sunitinib (Sutent), a rapporté Sebastian Bauer, MD, de l’hôpital universitaire d’Essen en Allemagne.

Cependant, le contraire semble être le cas pour ceux qui ont TROUSSE mutations de l’exon 11 plus 13/14 (poche de liaison à l’ATP), car ces patients semblaient bénéficier davantage du sunitinib, un inhibiteur de la tyrosine kinase (TKI) à contrôle de commutation.

« Il s’agit du plus grand essai mondial de phase III sur les GIST de deuxième ligne résistants à l’imatinib qui démontre l’importance de l’ADNct [next generation sequence]basée sur l’analyse du paysage complexe de TROUSSE mutations et corrèle le statut mutationnel avec la réponse au traitement », a déclaré Bauer, en présentant l’analyse lors d’une séance plénière virtuelle de l’American Society of Clinical Oncology (ASCO).

L’essai INTRIGUE est une étude de phase III, randomisée, en ouvert, conçue pour évaluer l’efficacité et la sécurité du riprétinib par rapport au sunitinib chez 453 patients atteints de GIST à un stade avancé préalablement traités par l’imatinib. Les principaux résultats présentés l’année dernière lors d’une séance plénière virtuelle de l’ASCO n’ont montré aucun avantage significatif sur la SSP avec le riprétinib par rapport au sunitinib chez tous les arrivants.

Dans l’analyse actuelle, Bauer n’a rapporté que les patients avec un TROUSSE mutation. Sur 362 échantillons analysés provenant de patients participant à l’essai, l’ADNc a été détecté dans 280. Parmi ceux-ci, TROUSSE des mutations ont été observées dans 76 %, soit 213 des échantillons.

Au total, 52 patients présentaient des mutations de la boucle d’activation (TROUSSE exon 11 plus 17/18, sauf 13/09/14). Dans ce groupe, le taux de réponse global (ORR), la survie sans progression (PFS) et la survie globale (OS) ont tous clairement favorisé le riprétinib :

• ORR : 44,4 % contre 0 % avec le sunitinib (nominal P=0,0001)
• SSP médiane : 14,2 contre 1,5 mois, respectivement (HR 0,22, IC à 95 % 0,11-0,44, valeur nominale P<0,0001)
• SG médiane : non évaluable vs 17,5 mois (HR 0,34, IC à 95 % 0,15-0,76)

Cependant, chez les 41 patients qui avaient des mutations de poche de liaison à l’ATP (TROUSSE exon 11 plus 13/14, à l’exclusion du 17/09/18), les résultats avaient tendance à être moins bons avec le riprétinib :

• Taux de réponse : 9,5 % contre 15 % avec le sunitinib
• SSP médiane : 4 vs 15 mois, respectivement (HR 3,94, IC à 95 % 1,71-9,11, valeur nominale P=0,0005)
• SG médiane : 24,5 mois vs non évaluable (HR 1,75, IC à 95 % 0,72-4,24, valeur nominale P=0,2085)

Des différences significatives entre les deux ITK n’ont pas été observées dans un groupe de 22 patients présentant des co-mutations (TROUSSE exon 11 plus 13/14/17/18, à l’exclusion de 9), a déclaré Bauer.

En commentant les résultats, Breelyn Wilky, MD, discutant de l’ASCO, de l’Université du Colorado à Aurora, a déclaré que les données présentées “sont une preuve convaincante de la puissance de l’ADNct pour identifier des biomarqueurs prédictifs et permettre une recherche de signal critique, même dans des essais négatifs. .”

Wilky a ajouté que les réponses différentielles au riprétinib et au sunitinib, en fonction des mutations spécifiques identifiées par l’ADNct, sont “impressionnantes”, même compte tenu du petit nombre de patients dans les analyses.

Ces différences de sensibilité au traitement par les ITK “renforcent davantage l’importance des tests de mutation pour les patients GIST qui amorcent un traitement par ITK, mais aussi maintenant potentiellement en deuxième intention également”, a-t-elle déclaré.

En ce qui concerne la sécurité, Bauer a observé que “le riprétinib semble avoir un profil de sécurité plus favorable que le sunitinib, même en tenant compte de la durée médiane de traitement de 14 mois pour le riprétinib contre 3 mois pour le sunitinib”.

Il a déclaré que sur la base de cette sous-analyse, un essai de phase III – INSIGHT – est prévu dans le but d’évaluer le riprétinib par rapport au sunitinib chez les patients atteints de GIST avancé précédemment traités par l’imatinib, et qui hébergent TROUSSE exon 11 plus mutations 17 et/ou 18.