L’astronomie rencontre la pathologie pour identifier des biomarqueurs prédictifs pour l’immunothérapie du cancer – –

En associant des algorithmes de cartographie du ciel à l’imagerie par immunofluorescence avancée des biopsies cancéreuses, des chercheurs du Mark Foundation Center for Advanced Genomics and Imaging de l’Université Johns Hopkins et du Bloomberg~Kimmel Institute for Cancer Immunotherapy ont développé une plate-forme robuste pour guider l’immunothérapie en prédisant quels cancers réagiront à des thérapies spécifiques ciblant le système immunitaire.

Une nouvelle plate-forme, appelée AstroPath, associe l’analyse et la cartographie d’images astronomiques à des échantillons de pathologie pour analyser des images microscopiques de tumeurs.

L’imagerie par immunofluorescence, utilisant des anticorps avec des marqueurs fluorescents, permet aux chercheurs de visualiser simultanément plusieurs protéines cellulaires et de déterminer leur schéma et leur force d’expression. En appliquant AstroPath, les chercheurs ont étudié le mélanome, un type agressif de cancer de la peau. Ils ont caractérisé le microenvironnement immunitaire dans les biopsies de mélanome en examinant les cellules immunitaires dans et autour des cellules cancéreuses au sein de la masse tumorale, puis ont identifié un biomarqueur composite comprenant six marqueurs et hautement prédictif de la réponse à un type spécifique d’immunothérapie appelée anti-PD. -1 thérapie.

PD-1 (mort cellulaire programmée 1) est une protéine présente sur les cellules T du système immunitaire qui, lorsqu’elle est liée à une autre protéine appelée PD-L1 (ligand de mort programmée), aide les cellules cancéreuses à échapper aux attaques du système immunitaire. Les médicaments anti-PD-1 bloquent la protéine PD-1 et peuvent aider le système immunitaire à voir et à tuer les cellules cancéreuses. Seuls certains patients atteints de mélanome répondent au traitement anti-PD-1, et la capacité de prédire la réponse ou la résistance est essentielle pour choisir les meilleurs traitements pour le cancer de chaque patient, expliquent les chercheurs. La plate-forme AstroPath est également appliquée à l’étude du cancer du poumon et peut potentiellement fournir des conseils thérapeutiques pour de nombreux autres cancers. L’équipe de recherche était dirigée par Janis Taube, MD, M.Sc., professeur de dermatologie et codirecteur du Tumor Microenvironment Laboratory au Bloomberg~Kimmel Institute, et Alexander Szalay, Ph.D., directeur de l’Institute for Data Intensive Engineering and Science (IDIES) à l’Université Johns Hopkins.

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“Cette plate-forme a le potentiel de transformer la façon dont les oncologues fourniront l’immunothérapie du cancer”, déclare Drew Pardoll, MD, Ph.D., directeur du Bloomberg~Kimmel Institute for Cancer Immunotherapy. « Au cours des 40 dernières années, l’analyse anatomopathologique du cancer a examiné un marqueur à la fois, ce qui fournit des informations limitées. Tirant parti de la nouvelle technologie, y compris l’instrumentation pour imager jusqu’à 12 marqueurs simultanément, les algorithmes d’imagerie AstroPath fournissent 1 000 fois le contenu d’informations d’un biopsie unique que ce qui est actuellement disponible dans le cadre de la pathologie de routine. Cela facilite l’immunothérapie anticancéreuse de précision – en identifiant les caractéristiques uniques du cancer de chaque patient pour prédire qui répondra à une immunothérapie donnée, telle que l’anti-PD-1, et qui ne le fera pas. ainsi, il fait également progresser la pathologie diagnostique des dosages uniparamétriques aux dosages multiparamétriques. »

La recherche a été publiée le 11 juin dans La science.

La plate-forme AstroPath repose sur les techniques d’analyse d’images qui ont créé la base de données du Sloan Digital Sky Survey, une grande carte numérique de l’univers conçue par l’astrophysicien Szalay, professeur distingué Bloomberg de physique, d’astronomie et d’informatique de l’Université Johns Hopkins. L’étude du ciel a “cousu” des millions d’images télescopiques de milliards d’objets célestes, chacune exprimant des signatures distinctes, tout comme les différentes étiquettes fluorescentes sur les anticorps utilisés pour colorer les biopsies tumorales. En utilisant un grand ordinateur dédié pour traiter des milliards de pixels de données d’imagerie, les emplacements et les caractéristiques de ces objets sont stockés dans une grande base de données ouverte. Cette base de données est utilisée pour quantifier les propriétés spectrales et la disposition spatiale des étoiles, des quasars, des nébuleuses et des galaxies dans l’univers.

Tout comme le Sloan Survey cartographie le cosmos à une échelle astronomique, Taube, directeur de dermatopathologie au département de dermatologie de la faculté de médecine de l’Université Johns Hopkins, travaille avec Szalay pour cartographier les cellules tumorales et immunitaires à l’échelle microscopique.

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AstroPath utilise la technologie d’immunofluorescence multiplex (mIF) d’Akoya Biosciences – qui marque chaque protéine d’intérêt avec des molécules fluorescentes de différentes couleurs – pour quantifier les nombreuses caractéristiques cellulaires et moléculaires du microenvironnement tumoral (TME). Les algorithmes de cartographie d’objets célestes d’AstroPath analysent les énormes ensembles de données de millions de cellules produites par l’imagerie mIF et « assemblent » plusieurs « champs » d’images fluorescentes. Cela crée une carte visuelle bidimensionnelle et multicolore du TME sur toute une section de tissu montée sur une lame microscopique avec une résolution unicellulaire, et permet aux chercheurs d’avoir une vue détaillée de comment et où les cellules tumorales interagissent avec les tissus environnants, y compris le système immunitaire. Il permet de zoomer et dézoomer pour voir les caractéristiques spatiales des cellules individuelles ainsi que des combinaisons d’expression de différents marqueurs par des cellules individuelles, et enfin, l’intensité d’expression de ces marqueurs.

“Les arrangements spatiaux des différents types de cellules au sein des tumeurs sont importants”, explique Taube. « Les cellules s’envoient mutuellement des signaux de non-respect basés sur des contacts directs ainsi que sur des facteurs sécrétés localement. La quantification des proximités entre les cellules exprimant des protéines spécifiques a le potentiel de révéler si ces interactions géographiques sont susceptibles de se produire et quelles interactions peuvent être responsables de empêchant les cellules immunitaires de tuer la tumeur.

« En astronomie, nous demandons souvent : « Quelle est la probabilité que les galaxies soient proches les unes des autres ? » », explique Szalay. “Nous appliquons la même approche au cancer – en examinant les relations spatiales dans le microenvironnement tumoral. C’est le même problème à une échelle très différente.”

Dans la présente étude, les chercheurs ont utilisé la plate-forme AstroPath pour caractériser l’expression de PD-1 et PD-L1 sur des cellules cancéreuses et des cellules immunitaires dans des échantillons de tumeurs de patients atteints de mélanome avancé qui ont par la suite reçu une immunothérapie anti-PD-1. Ils ont également visualisé trois protéines supplémentaires exprimées par différents types de cellules immunitaires – CD8, CD163 et FOXP3 – et enfin un marqueur pour les cellules tumorales elles-mêmes, Sox10/S100.

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L’équipe a découvert qu’un schéma et une intensité particuliers d’expression de ces marqueurs sur des cellules spécifiques de la tumeur pouvaient fortement prédire quels patients répondraient et survivraient après un traitement anti-PD-1.

« Les mégadonnées changent la science. Il y a des applications partout, de l’astronomie à la génomique en passant par l’océanographie », explique Szalay. « La découverte scientifique à forte intensité de données est un nouveau paradigme. Le défi technique auquel nous sommes confrontés est de savoir comment obtenir des résultats cohérents et reproductibles lorsque vous collectez des données à grande échelle ? AstroPath est une étape vers l’établissement d’une norme universelle. »

“Il y a les prochaines étapes importantes. Nous avons besoin d’études multi-institutionnelles montrant que ces tests peuvent être standardisés, suivies d’un essai clinique prospectif apportant le potentiel de diagnostic de nouvelle génération d’AstroPath aux soins des patients”, a déclaré Taube. En plus de développer de nouveaux diagnostics compagnons, l’objectif à long terme de l’équipe comprend la création d’un atlas open source de cartes immunitaires tumorales, similaire à l’Atlas du génome du cancer du National Cancer Institute.

“L’application de techniques de cartographie avancées issues de l’astronomie a le potentiel d’identifier des biomarqueurs prédictifs qui aideront les médecins à concevoir des traitements d’immunothérapie précis pour les patients atteints de cancer”, a déclaré Michele Cleary, directrice générale de la Mark Foundation for Cancer Research. “Ces premiers résultats sont passionnants et valident l’approche, et nous, à la Fondation Mark pour la recherche sur le cancer, sommes fiers de soutenir une science aussi novatrice.”

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