Le médicament de première classe de Sjogren réussit le test à mi-parcours

MILAN — Un médicament protéique expérimental appelé dazodalibep avec une activité à large spectre contre les voies auto-immunes a réduit les symptômes du syndrome de Sjögren dans un essai randomisé de phase II en deux étapes avec une conception unique.

Appelé ALISSl’essai contrôlé par placebo ciblait deux populations différentes, chacune rapportée dans des présentations distinctes à la Réunion annuelle de l’Alliance européenne des associations de rhumatologie (EULAR). Le dazodalibep est une protéine de fusion non-anticorps qui antagonise le ligand CD40, perturbant la communication intercellulaire entre différentes espèces de cellules immunitaires qui, ensemble, entraînent l’auto-immunité dans le syndrome de Sjögren.

Le premier, présenté par Wan-Fai Ng, PhD, de l’Université de Newcastle en Angleterre, impliquait un type assez standard de patients, ceux présentant des symptômes globaux modérés à sévères, classés par l’indice d’activité de la maladie du syndrome de Sjögren EULAR standard (ESSDAI). Avec un critère principal de déclin du score ESSDAI par rapport au départ, 24 semaines de traitement ont entraîné une différence moyenne par rapport au placebo de 2,2 points (P=0,167).

Peut-être plus intéressant était la deuxième étape, rapportée par Chiara Baldini, MD, de l’Université de Pise en Italie. Il ciblait un groupe de patients qu’elle a décrit comme « généralement négligé » dans les essais sur le syndrome de Sjögren : ceux atteints d’une maladie relativement bénigne (score ESSDAI < 5) mais qui décrivent leur charge de symptômes comme « inacceptable ». Cela a été évalué via l'EULAR Sjögren's Syndrome Patient Reported Index (ESSPRI), avec un score d'au moins 5 comme critère d'inclusion distinct.

Dans cette analyse, le changement du score ESSPRI était le résultat principal. Baldini a rapporté que les patients recevant du dazodalibep ont obtenu une baisse de 1,8 point par rapport à l’inclusion, contre une réduction de 0,5 point avec le placebo (différence 1,3, P=0,0002) à la semaine 24.

Le fabricant de médicaments Horizon Therapeutics a déclaré qu’il prévoyait de poursuivre le développement du dazodalibep, mais aucun essai de phase III n’a été annoncé.

Détails de l’étape 1

Dans cette partie de l’essai (et l’étape 2 également), les patients ont été randomisés 1: 1 à 24 semaines de placebo ou de dazodalibep, suivis d’un passage de 16 semaines à l’autre agent et de 12 semaines supplémentaires de sécurité sans traitement évaluation. Au total, 74 patients ont participé à l’étape 1. Presque tous les participants étaient des femmes ; l’âge moyen était d’environ 50 ans. Les scores ESSDAI étaient en moyenne de 10,7 au départ et la moyenne ESSPRI était de 6,6.

Un score ESSDAI ≥ 5 était requis pour l’inclusion, ce qui correspond à une population de patients standard dans un essai sur le syndrome de Sjögren. Mais alors que ce groupe répondait mieux au dazodalibep qu’au placebo avec ESSDAI, il n’y avait pas de différence de score ESSPRI jusqu’à la toute fin de l’essai, lorsqu’une légère séparation en faveur du médicament actif est apparue. Les différences numériques ont également favorisé le dazodalibep pour d’autres critères de jugement secondaires tels que la fatigue et la fonction, mais ceux-ci n’ont pas atteint la signification statistique.

Ng a pris soin de noter que beaucoup plus de patients sous dazodalibep ont obtenu des réductions de score ESSDAI de 5 ou 6 points – plus de 60%, contre 35% du groupe placebo (P<0,05).

Aucun problème de sécurité majeur n’a émergé dans cette partie de l’étude. Les événements indésirables survenus pendant le traitement étaient un peu plus fréquents avec le dazodalibep (78 % contre 61 %) ; un patient prenant le médicament a développé une infection à herpès zoster et un patient est décédé, mais le décès est survenu des semaines après la fin du traitement chez un patient atteint de COVID-19 et ayant des antécédents de maladies respiratoires et cardiovasculaires ; Ng a déclaré que la famille avait refusé une autopsie et qu’elle avait donc été jugée sans rapport avec le traitement.

Détails de l’étape 2

Cette phase a impliqué 109 patients, également randomisés en 1:1 pour recevoir du dazodalibep ou un placebo selon le même schéma qu’à l’étape 1. En plus d’un score ESSPRI d’au moins 5, les patients devaient avoir des scores ESSDAI inférieurs à 5 pour être inclus. Ils devaient également avoir un débit salivaire stimulé d’au moins 0,1 mL/min pour établir que les signes objectifs n’étaient pas graves, et l’atteinte extraglandulaire devait être classée comme « limitée ».

Les caractéristiques des participants étaient similaires à celles de l’échantillon de l’étape 1, sauf, bien sûr, que le score ESSDAI moyen était bien inférieur à 2,8.

Contrairement à l’étape 1, les patients de l’étape 2 ont signalé une amélioration nettement plus importante avec le dazodalibep par rapport au placebo dans une gamme de résultats subjectifs. Ceux-ci comprenaient les domaines de la sécheresse, de la fatigue et de la douleur au sein de l’ESSPRI. Pour chacun d’entre eux, seuls des changements minimes ont été observés avec le placebo jusqu’à la semaine 24, tandis que des réductions par rapport au départ approchant ou dépassant 2 points ont été observées avec le médicament actif. Des mesures supplémentaires de la fatigue et de la charge globale des symptômes ont également favorisé le dazodalibep.

Les résultats de sécurité étaient similaires à ceux de l’étape 1, a déclaré Baldini. Il n’y a eu aucun décès ou événement indésirable grave attribuable au traitement.