Le nouveau produit CAR-T « prêt à l’emploi » est prometteur dans le myélome

Selon les résultats provisoires de l’essai UNIVERSAL de phase I, l’utilisation d’une thérapie par lymphocytes T CAR ciblant l’antigène de maturation des cellules B allogéniques (BCMA) était faisable et sûre et a induit des réponses chez les patients atteints de myélome multiple récidivant ou réfractaire.

Parmi 43 patients qui ont été traités avec des doses croissantes de l’agent (ALLO-715) après une lymphodéplétion avec un régime contenant un anticorps expérimental anti-CD52 (ALLO-647), les chercheurs ont découvert que le syndrome de libération de cytokines (SRC) et les taux de toxicité neurologique d’ALLO -715 se comparaient favorablement à ceux observés avec les produits anti-BCMA autologues disponibles dans le commerce.

En ce qui concerne les critères d’évaluation secondaires de l’étude, le taux de réponse global (ORR) était de 56 %, avec environ un tiers obtenant une très bonne réponse partielle (VGPR) ou mieux, a rapporté Sham Mailankody, MBBS, du Memorial Sloan Cancer Center à New York. et collègues de Médecine naturelle.

Ce taux est passé à 71 % dans le groupe traité à la dose cellulaire optimale de 320 × 10⁶ Cellules CAR T après un régime de conditionnement intensif incorporant de la fludarabine, du cyclophosphamide et de l’ALLO-647.

« ALLO-715 est la première thérapie allogénique CAR T-cell pour le myélome et ces premiers résultats de l’essai UNIVERSAL fournissent la preuve de la faisabilité, de l’innocuité et de l’efficacité de cette thérapie cellulaire prête à l’emploi en tant que traitement potentiel pour les patients atteints de myélome multiple, ” ont écrit Mailankody et ses collègues.

Leur étude a inclus 48 adultes (âge médian 64 ans, 63 % d’hommes) atteints d’un myélome multiple récidivant ou réfractaire qui avaient reçu au moins trois lignes de traitement antérieures, avaient un indice de performance ECOG de 0 ou 1 et une fonction organique adéquate. Les participants avaient un temps médian de 4,9 ans à partir du diagnostic et une médiane de cinq schémas thérapeutiques précédents.

La plupart des patients (43 sur 48) ont reçu une lymphodéplétion avec un régime à base d’ALLO-647 : fludarabine (90 mg/m²) et cyclophosphamide (900 mg/m²) combiné avec ALLO-647 à une dose sur 3 jours de 39 mg (FCA39), 60 mg (FCA60) ou 90 mg (FCA90), ou l’association de cyclophosphamide et ALLO-647 sans fludarabine.

Sécurité et efficacité

Des événements indésirables (EI) de grade ≥3 ont été signalés chez 88,0 % des patients ayant reçu le traitement. Les EI les plus fréquents étaient la neutropénie (69,8 %), l’anémie (55,8 %) et la thrombocytopénie (51,2 %). Sur 10 décès survenus au cours de l’étude après l’administration d’ALLO-715, sept étaient liés à la progression de la maladie, tandis que trois étaient des cas d’infections de grade 5, notamment une pneumonie fongique, une hépatite adénovirale et une septicémie.

Un SRC a été observé chez 24 patients (55,8 %), avec un événement de grade ≥3 (2,3 %), et une neurotoxicité chez six patients (14 %), sans événement de grade ≥3, “ce qui est quelque peu inférieur aux taux observés avec thérapie autologue par cellules CAR T anti-BCMA », ont observé les auteurs.

En ce qui concerne l’efficacité, à un suivi médian de 10,2 mois, 24 patients ont eu une réponse (56 %), dont 15 (34,9 %) ont présenté un VGPR ou mieux. La plupart des réponses ont été observées aux doses les plus élevées (19 sur 27 au 320 × 10⁶ dose, et trois sur six au 480 × 10⁶ dose).

Parmi les différents régimes lymphodéplétifs contenant ALLO-647 testés, la plupart des réponses sont survenues avec les régimes à base de fludarabine, de cyclophosphamide et d’ALLO-647 au 320 × 10⁶ niveau de dose, avec 17 patients sur 24 (70,8 %) obtenant une réponse, dont 11 (45,8 %) avec une VGPR et six (25 %) avec une réponse complète ou complète stricte.

Le délai médian de réponse pour cette cohorte était de 16 jours et la durée médiane de réponse était de 8,3 mois.

Mailankody et ses collègues ont noté que parmi 10 patients traités avec le régime de lymphodéplétion FCA60 à une dose de 320 × 10⁶leur ORR à 80 % “se situe dans la fourchette de ceux observés avec d’autres thérapies anti-BCMA chez un patient en rechute / réfractaire [multiple myeloma] paramètre.”

Dans un commentaire accompagnant l’étude, Jennifer Brudno, MD, et James Kochenderfer, MD, tous deux de l’Institut national du cancer, ont déclaré que l’utilisation future d’ALLO-715 devrait être envisagée dans le contexte d’autres thérapies de ciblage BCMA prêtes à l’emploi, comme le teclistamab bispécifique engageant les lymphocytes T (Tecvayli). Ils ont noté que le teclistamab semblait avoir un taux de réponse similaire à ALLO-715, mais avec une plus grande durabilité, et avec des taux de CRS et de toxicité comparables dans un essai de phase I-II.

“Dans un scénario dans lequel une thérapie CAR T-cell prête à l’emploi est disponible en plus du teclistamab, les choix devraient être adaptés aux objectifs de traitement de chaque patient et à sa préférence pour une thérapie cellulaire initiale par rapport à une thérapie médicamenteuse administrée en continu, ” ils ont écrit.