Les candidats thérapeutiques pour la DMLA sèche se rapprochent de la pratique clinique

CHICAGO — Deux candidats thérapeutiques pour l’atrophie géographique (AG) secondaire à la dégénérescence maculaire liée à l’âge (DMLA « sèche ») ont continué à se montrer prometteurs avec un suivi prolongé dans des essais randomisés.

Les données sur 24 mois de deux essais randomisés du pegcetacoplan, inhibiteur du complément C3, ont montré des réductions de la croissance de l’AG allant jusqu’à 22 % par rapport aux injections fictives. L’analyse des effets du traitement par intervalles de 6 mois a suggéré un ralentissement accru de la croissance de l’AG au fil du temps, a rapporté Charles C. Wykoff, MD, PhD, de Retina Consultants of Texas à Houston, lors de la réunion de l’American Academy of Ophthalmology.

Une analyse post-hoc de la micropérimétrie périlésionnelle a révélé un “signal” de préservation fonctionnelle.

« Pegcetacoplan a ralenti la croissance des lésions d’atrophie géographique avec des effets croissants au fil du temps, atteignant 30 % avec des injections mensuelles et 24 % avec un traitement tous les deux mois dans la population globale de patients atteints de lésions non sous-fovéales et sous-fovéales au cours des mois 18 à 24 », a déclaré Wykoff. “Les résultats de la micropérimétrie post-hoc ont fourni un signal de préservation fonctionnelle, compatible avec une moindre perte de photorécepteurs au fil du temps.”

Dans l’ensemble, les deux schémas de traitement ont été bien tolérés. Cependant, environ 10 % des patients traités par pegcétacoplan dans les deux essais ont développé une DMLA exsudative d’apparition récente dans l’œil traité. Aucun des cas n’était grave et tous les patients ont été traités avec un traitement anti-VEGF standard, a déclaré Wykoff.

Pendant ce temps, l’inhibiteur C5 avacincaptad pegol a réduit la croissance de l’AG de 14,3 % à 12 mois par rapport aux injections fictives, et le bénéfice était similaire dans tous les sous-groupes prédéfinis, a rapporté Arshad Khanani, MD, de Sierra Eye Associates à Reno, Nevada. Les données sur deux ans seront disponibles en 2023.

Actuellement, les patients atteints de DMLA sèche ne bénéficient d’aucun traitement approuvé par la FDA. La physiopathologie de la maladie, et plus particulièrement de l’AG, a été liée à la cascade du complément, dans laquelle de multiples voies inflammatoires convergent en C5 puis en aval vers C5, faisant des deux protéines des cibles viables pour le traitement.

OAKS et DERBY

Wykoff a résumé les résultats des essais de phase III OAKS et DERBY comparant deux schémas posologiques de pegcetacoplan avec des injections fictives. Les enquêteurs ont randomisé 1 258 patients atteints d’AG 2: 2: 1: 1 non traités pour une dose mensuelle ou tous les deux mois de pegcetacoplan ou pour les deux mêmes calendriers d’injections fictives. Le critère d’évaluation principal des deux essais était la modification de l’AG à 12 mois, évaluée par autofluorescence du fond d’œil. La modification de l’AG à 24 mois était un critère d’évaluation secondaire clé.

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Les patients éligibles étaient âgés de 60 ans et plus et avaient une meilleure acuité visuelle corrigée (MAVC) d’au moins 24 lettres. Les exigences de la lésion GA comprenaient une taille totale de la lésion comprise entre 2,5 et 17,5 mm2.

L’observance globale du traitement randomisé variait entre 85 % et 90 % dans les deux essais. Comme indiqué précédemment, les résultats sur 12 mois étaient mitigés, car les deux bras de l’essai OAKS ont atteint le critère d’évaluation principal de la variation de l’AG par rapport aux bras fictifs (16-22 %), mais pas dans l’essai DERBY (11-12 %). Une analyse prédéfinie des données regroupées des deux essais a montré un ralentissement significatif de la croissance de l’AG avec les deux schémas posologiques de pegcétacoplan chez les patients présentant des lésions extrafovéolaires (23-26 %).

Les données sur 24 mois ont montré que les deux groupes de pegcétacoplan ont atteint le critère d’évaluation secondaire dans chacun des essais. Dans OAKS, les injections intravitréennes mensuelles ont réduit la croissance de l’AG de 22 % (P<0,0001), et l'administration tous les deux mois a réduit la progression de l'AG de 18 % (P=0,0002), par rapport au traitement fictif. Dans DERBY, les différences versus simulacre étaient de 19 % avec le pegcetacoplan mensuel (P=0,0004) et 16 % (P=0,0030) avec un traitement tous les deux mois.

L’analyse de la taille des lésions GA par intervalle de 6 mois a suggéré une augmentation de l’inhibition de la croissance avec le pegcétacoplan au fil du temps. Au cours des mois 0 à 6, la différence avec la simulation était de 12 à 13 %, passant à 17 à 19 % au cours des mois 6 à 12, à 17 à 20 % au cours des mois 12 à 18 et à 24 à 30 % pour les mois 18 à 24. L’effet du traitement à 24 mois était plus important dans les lésions extrafovéales (22-28 %) que dans les lésions fovéales (16-19 %), mais la différence par rapport au traitement simulé était statistiquement significative pour les deux types de lésions (P=0,0003 à P<0,0001).

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Ni la MAVC ni les critères d’évaluation de la micropérimétrie ne différaient significativement entre le pegcétacoplan et le traitement fictif. Les chercheurs ont émis l’hypothèse que l’expansion linéaire des lésions GA de 100 à 150 microns/an indique que la préservation du tissu rétinien avec le pegcetacoplan se reflète dans la préservation de la fonction des photorécepteurs près des bords de la lésion au départ.

Pour examiner le problème, les enquêteurs ont utilisé l’autofluorescence du fond d’œil pour créer une zone périlésionnelle à moins de 250 microns de chaque côté des frontières d’une lésion. L’analyse post-hoc a produit un signal de préservation fonctionnelle dans la zone périlésionnelle, en particulier au cours des 6 derniers mois de traitement et de suivi, en particulier avec une administration tous les deux mois, a déclaré Wykoff.

Les événements indésirables oculaires apparus sous traitement (EIAT) sont survenus plus souvent avec le pegcétacoplan. Cependant, les EIAT oculaires graves étaient rares, survenant dans 1 à 2 % des groupes de traitement au pegcétacoplan et simulé dans les deux essais. L’incidence des endophtalmies infectieuses sur 24 mois était inférieure à 1 % dans les deux groupes de pegcétacoplan, sans aucun cas au cours des mois 18 à 24. Une inflammation intraoculaire est survenue chez 3,8 % des patients ayant reçu du pegcétacoplan mensuel et 2,1 % de ceux randomisés pour recevoir des injections tous les deux mois.

Wykoff a dit MedPage aujourd’hui que pegcetacoplan a atteint les dernières étapes du processus d’approbation de la FDA et pourrait être approuvé avant la fin de l’année. Si tel est le cas, il deviendrait le premier traitement approuvé pour la DMLA sèche.

RASSEMBLER2

Khanani a rapporté des résultats sur 12 mois avec l’avacincaptad pegol de l’essai de phase III GATHER2. Les patients éligibles étaient âgés de 50 ans et plus, avaient une MAVC de base de 20/25 à 20/320, une lésion GA non centrale ou une GA en partie à moins de 1 500 microns du centre fovéal et une zone GA totale de 2,5- 17,5 mm2.

Les patients ont été randomisés pour recevoir des injections intravitréennes mensuelles d’avacincaptad pegol ou des injections fictives. Le critère principal était la différence de croissance de l’AG à 12 mois. L’analyse des données a porté sur 447 patients randomisés, dont plus de 90 % ont reçu un traitement planifié.

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L’âge moyen était de 76 à 77 ans, les femmes représentaient 68 à 70 % du total, environ 60 % des patients étaient inscrits en dehors des États-Unis et 47 à 48 % étaient des fumeurs actuels. L’AG moyen initial était de 7,48 à 7,81 mm294 à 95 % des patients avaient un AG bilatéral et l’AG était multifocale chez environ 80 % des patients.

L’essai a atteint le critère d’évaluation principal, montrant un AG moyen de 0,392 mm2 dans le groupe fictif versus 0,336 mm2 dans le groupe avacincaptad pegol, ce qui représente une diminution absolue du taux de croissance de 0,056 mm et une différence de 14,3 % par rapport au traitement fictif (P=0,0064). Les résultats étaient cohérents avec le plus petit essai de phase II/III GATHER1, qui a montré une réduction de 0,110 mm du taux de croissance à 12 mois avec l’avacincaptad pegol.

Comme dans les essais OAKS et DERBY, les données GATHER2 ont suggéré une augmentation de l’effet du traitement au fil du temps, car la différence de croissance de l’AG a plus que doublé entre les 6 premiers mois et les 6 mois suivants.

“GATHER1 et GATHER2 nous ont tous deux montré que nous constatons un effet de traitement précoce avec avacincaptad pegol qui augmente avec le temps”, a déclaré Khanani. “Avacincaptad pegol est le premier traitement expérimental dans l’AG à atteindre le critère d’évaluation principal pré-spécifié sur 12 mois dans deux études pivotales.”

L’analyse de l’innocuité n’a montré aucune inflammation intraoculaire, endophtalmie ou neuropathie optique ischémique dans les yeux traités avec l’avacincaptad pegol. L’incidence de la néovascularisation choroïdienne était de 6,7 % avec l’inhibiteur de C5 et de 4,1 % avec les injections simulées.

  • Charles Bankhead est rédacteur en chef pour l’oncologie et couvre également l’urologie, la dermatologie et l’ophtalmologie. Il a rejoint MedPage Today en 2007. Suivre

Divulgations

Les essais OAKS et DERBY ont été soutenus par Apellis Pharmaceuticals.

Wykoff a révélé de multiples relations avec l’industrie, y compris Apellis.

Iveric Bio a soutenu les essais GATHER.

Khanani a révélé de multiples relations avec l’industrie, y compris Iveric Bio.

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