Les cerveaux rétrécissent avec des médicaments anti-amyloïdes contre la maladie d’Alzheimer

Les thérapies anti-amyloïdes pour l’atrophie cérébrale accélérée de la maladie d’Alzheimer, ont montré une revue systématique et une méta-analyse des données IRM.

Dans 31 essais cliniques, des changements de volume cérébral ont été observés pour différentes classes d’agents anti-amyloïdes, ont rapporté Scott Ayton, PhD, de l’Université de Melbourne en Australie, et les co-auteurs de Neurologie.

L’analyse s’est concentrée principalement sur deux types de médicaments anti-amyloïdes : les inhibiteurs de la sécrétase (qui ont échoué dans les essais cliniques et ont aggravé la cognition) et les anticorps monoclonaux, y compris deux médicaments avec des approbations accélérées de la FDA, l’aducanumab (Aduhelm) et le lecanemab (Leqembi).

Comparés aux anticorps monoclonaux, les inhibiteurs de la sécrétase ont eu un effet prédominant sur les changements de volume dans l’hippocampe et le cerveau entier.

Les anticorps monoclonaux ont entraîné une hypertrophie accélérée du ventricule, en particulier les anticorps monoclonaux qui ont provoqué des anomalies d’imagerie liées à l’amyloïde (ARIA). La fréquence des ARIA était fortement corrélée au degré d’hypertrophie ventriculaire (r=0,86, P=6,22 × 10^-7).

Le rétrécissement du cerveau – une réduction du volume du cerveau ou une augmentation du volume des ventricules cérébraux – est généralement associé à la progression de la maladie d’Alzheimer. Pourquoi cela se produit après un traitement avec des médicaments anti-amyloïdes n’est pas connu.

“Les anticorps monoclonaux ont provoqué une accélération d’environ 40% de l’élargissement du ventricule latéral, qui est un marqueur classique de la neurodégénérescence”, a déclaré Ayton. MedPage Aujourd’hui. “Cela n’a été observé que dans les médicaments qui induisaient l’ARIA, et nous avons trouvé une corrélation frappante entre la fréquence de l’ARIA et l’étendue de l’élargissement du volume ventriculaire.”

“Ces résultats appellent à une réévaluation urgente des données des essais cliniques sur le volume cérébral et l’ARIA”, a déclaré Ayton.

“Nous n’avons pas accès aux données au niveau des patients pour déterminer, par exemple, si les personnes qui ont développé ARIA ont subi des changements de volume plus importants”, a-t-il noté. “Nous ne savons pas non plus quelles régions du cerveau sont les plus touchées, les caractéristiques cliniques des personnes à risque et si ces changements sont liés à des résultats cliniques cognitifs et non cognitifs.”

L’analyse soulève des questions importantes, a déclaré Madhav Thambisetty, MD, PhD, de l’Institut national sur le vieillissement à Bethesda, Maryland. “L’émergence d’ARIA chez certains patients est-elle un signe d’alerte précoce indiquant qu’ils courent un risque accru d’aggravation de la neurodégénérescence et des résultats cliniques à long terme potentiellement pires ? APOE4 porteurs, plus à risque d’IRA, plus à risque de perte de volume cérébral ou d’augmentation de volume ventriculaire ?”

“Ces questions ne peuvent être répondues que par les sponsors de l’essai en rapportant pleinement les résultats de ces analyses ou en mettant à la disposition des chercheurs qualifiés les données individuelles des patients issues des essais contrôlés randomisés”, a déclaré Thambisetty. MedPage aujourd’hui.

“Il est tout aussi important pour les autorités réglementaires telles que la FDA et l’Agence européenne des médicaments de s’assurer que ces analyses sont entièrement rapportées et que leurs implications sont clairement communiquées aux patients et aux médecins”, a-t-il ajouté.

Ce que ces résultats signifient pour des médicaments comme le lecanemab, qui est envisagé pour l’approbation traditionnelle de la FDA plus tard cette année, n’est pas clair.

“Le fait que des résultats cliniques et biomarqueurs cohérents indiquent par ailleurs un effet bénéfique du lecanemab est rassurant et suggère que la baisse du volume cérébral peut être sans rapport avec la voie thérapeutique”, a observé Frederik Barkhof, MD, PhD, du centre médical de l’université d’Amsterdam dans le Pays-Bas, et David Knopman, MD, de la Mayo Clinic à Rochester, Minnesota, dans un éditorial accompagnant la méta-analyse.

“Avant l’essai de phase II du donanemab, puis l’essai de phase III du lecanemab, la baisse du volume cérébral n’attirait pas beaucoup l’attention dans le contexte des échecs répétés des thérapies anti-amyloïdes de 2001 à 2021”, ont noté Barkhof et Knopman. .

L’élimination de l’amyloïde de la plaque en vrac semble être une explication plausible mais peu probable, ont observé les éditorialistes. “Il est également possible que d’autres mécanismes tels que des réductions hors cible des réponses inflammatoires ou des altérations de la dynamique du liquide céphalo-rachidien puissent expliquer les changements de volume cérébral qui ne sont pas dus à la neurodégénérescence”, ont-ils suggéré. Des modifications paradoxales du volume cérébral dues à des effets anti-inflammatoires – connus sous le nom de pseudo-atrophie – ont été observées dans les thérapeutiques de la sclérose en plaques, ont-ils souligné.

“Nous ne pouvons cependant pas ignorer l’alternative”, ont-ils ajouté. “De plus longues périodes d’observation seront nécessaires pour savoir si les pertes de volume cérébral se poursuivent à un rythme accéléré, ou si elles s’atténuent ou disparaissent.”

Ayton et ses collègues ont évalué les changements par rapport au départ dans 31 essais cliniques de 14 médicaments anti-amyloïdes dans leur méta-analyse, en examinant la dose la plus élevée dans chaque essai sur les régions cérébrales couramment signalées, notamment l’hippocampe, le ventricule latéral et l’ensemble du cerveau. Les médicaments qui modifiaient favorablement au moins un biomarqueur de la bêta-amyloïde pathologique ont été inclus dans l’étude.

Les inhibiteurs de la sécrétase ont accéléré l’atrophie de l’hippocampe (différence moyenne -37,1 μL, IC à 95 % -47,0 à -27,1 ; +19,6 % par rapport au changement dans le placebo) et du cerveau entier (différence moyenne -3,3 mL, IC à 95 % -4,1 à -2,5 ; +21,8 % par rapport à la variation du placebo) par rapport à l’inclusion.

Les anticorps monoclonaux ont entraîné une hypertrophie ventriculaire accélérée (différence moyenne +1,3 mL, IC à 95 % 0,6-2,1 ; +23,8 % par rapport au changement dans le placebo), qui a été provoquée par des anticorps monoclonaux qui provoquent une augmentation de l’ARIA (différence moyenne +2,1 mL, 95 % IC 1,5-2,8 ; +38,7 % par rapport à la variation du placebo).

Les anticorps monoclonaux induisant ARIA ont eu des effets variables sur le volume du cerveau entier. Donanemab (différence moyenne -4,6 mL, IC à 95 % -7,6 à -1,6 ; +23 % par rapport à la variation du placebo) et lecanemab (différence moyenne -5,2 mL, IC à 95 % -8,1 à -2,4 ; +36,4 % par rapport à la variation dans un placebo) ont montré une accélération de la perte de volume du cerveau entier, contrairement à l’aducanumab et au bapineuzumab.

Le manque de données individuelles sur les patients a limité l’interprétation des résultats, ont reconnu Ayton et ses collègues. Des facteurs de confusion non mesurés peuvent également avoir influencé les résultats.