Les changements chimiques apportés au peptide porteur d’ARNsi améliorent le silençage génétique pour les futurs médicaments anticancéreux

Les chercheurs du MUSC Hollings Cancer Center explorent l’utilisation de transporteurs peptidiques pour l’administration de petits ARN comme traitement novateur du cancer. Les travaux récents de l’équipe, publiés en ligne le 19 mars dans le Thérapie moléculaire – Nucleic Acids journal, jette les bases du développement d’une stratégie de traitement médicamenteux basée sur l’ARNi porteur peptidique cliniquement pertinente pour le cancer de la bouche humaine.

Selon l’American Cancer Society, le risque estimé de développer un cancer de la bouche aux États-Unis est de 1 sur 60 pour les hommes et de 1 sur 140 pour les femmes. Les thérapies anticancéreuses sont confrontées à de multiples défis, notamment des effets secondaires hors cible et une faible efficacité. Les thérapies à base d’ARNi ont un grand potentiel pour surmonter ces défis de traitement spécifiques.

Andrew Jakymiw, Ph.D., qui est également professeur agrégé au Département des sciences de la santé bucco-dentaire du MUSC, se concentre sur l’étude des thérapies basées sur l’interférence ARN (ARNi) pour le cancer de la bouche. L’ARNi est une méthode de silençage génique qui cible spécifiquement, ou étiquette, l’ARN messager (ARNm) pour la dégradation. L’ARNm contient le code génétique nécessaire pour fabriquer des protéines. Les petits ARN interférents (siRNA) sont les morceaux d’ARN qui peuvent se lier à des régions spécifiques de l’ARNm qui empêchent la production de protéines. Les scientifiques sont en train de trouver comment l’utiliser pour cibler et réduire au silence les gènes pathogènes. Des décennies de recherche ont montré que certaines protéines sont surexprimées dans le cancer et stimulent la croissance des cellules cancéreuses. Le but de la stratégie de traitement médicamenteux ARNi est de «désactiver» les protéines qui favorisent le développement du cancer.

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Jakymiw a déclaré que bien que le principe soit biologiquement valable, il existe de nombreux défis techniques avec la livraison de siRNA. «Par exemple, l’excrétion rénale rapide, la dégradation par les RNases, la faible absorption intracellulaire, le piégeage endosomal et la faible libération de la cargaison de siRNA de la plate-forme de livraison sont tous des défis que nous devons prendre en compte lors de la modification d’un porteur de siRNA peptidique», a-t-il déclaré.

Pour exploiter les capacités de silençage génique de l’ARNsi, les scientifiques doivent obtenir l’ARNsi dans les cellules appropriées. L’ARNsi doit être attaché à une molécule plus grande pour le protéger pendant la livraison à l’emplacement souhaité. Les transporteurs peptidiques sont un outil attrayant pour la délivrance de siRNA, car ils sont abordables et faciles à modifier.

Dans des études antérieures, le laboratoire Jakymiw a découvert que le transporteur peptidique original qu’ils avaient conçu, appelé 599, pouvait livrer la cargaison d’ARNsi dans les cellules cancéreuses et désactiver un gène cancéreux ciblé, qui inhibait la croissance tumorale dans un modèle de cancer de souris.

«Nous avons initialement conçu le peptide 599 afin qu’il puisse aider la cargaison d’ARNsi à pénétrer dans la cellule et à s’échapper plus facilement des endosomes. Cependant, en examinant la disposition tridimensionnelle des acides aminés dans le peptide 599, en particulier leur stéréochimie, nous étions capable d’apporter des modifications supplémentaires qui affectent de manière bénéfique les capacités du support peptidique », a déclaré Jakymiw.

Charles Holjencin, double DMD / Ph.D. étudiant dans le laboratoire de Jakymiw, a utilisé la microscopie confocale à fluorescence et a observé que l’un des porteurs de peptides 599 siRNA modifiés, appelé RD3AD, était disposé autour des cellules cancéreuses dans un motif clair qu’il n’avait pas vu avec le support de peptide 599 d’origine.

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“Les observations approfondies de Charles à travers le travail confocal nous ont permis d’identifier un mécanisme de livraison intracellulaire important”, a déclaré Jakymiw.

Le support peptidique RD3AD modifié délivrait le médicament siRNA en adhérant et en se déplaçant potentiellement le long des saillies de la surface cellulaire, appelées filopodes. L’entrée dans la cellule via les filopodes est un moyen très efficace pour les petits complexes biologiques d’entrer dans les cellules; certains virus et bactéries utilisent également cette méthode d’entrée. Étant donné que le support peptidique RD3AD chargé en siRNA était capable de pénétrer plus efficacement dans les cellules cancéreuses, l’équipe de recherche a constaté une amélioration du silençage génétique. Cela signifiait que le support peptidique avait un potentiel accru pour fournir un traitement contre le cancer, a expliqué Jakymiw.

L’une des prochaines étapes consistera à tester le peptide RD3AD dans des modèles animaux de cancer. De plus, les chercheurs veulent mieux comprendre les mécanismes associés à cette forme d’administration de médicaments. Par exemple, une question sans réponse est la suivante: avec quelle protéine le transporteur peptidique interagit-il sur les filopodes? Si cette molécule est surexprimée dans le cancer, cela pourrait être une cible thérapeutique précieuse, en particulier pour les cancers agressifs, qui ont généralement un nombre accru de filopodes.

Alors que les cellules cancéreuses étaient la cible biologique pour améliorer ce système de délivrance de médicaments, les vecteurs peptidiques, tels que RD3AD, ont plus d’applications que juste dans les thérapies anticancéreuses. En fait, des peptides tels que RD3AD pourraient être utilisés pour délivrer de l’ARNsi dans n’importe quel cas où le silençage génique est souhaité pour le traitement d’une maladie.

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Maintenant que le laboratoire de Jakymiw comprend comment exploiter les modifications stéréochimiques spécifiques des acides aminés dans leurs conceptions de peptides, les capacités du porteur ne se limitent pas à l’ARNsi. D’autres cargaisons d’acide nucléique peuvent être délivrées par ces transporteurs peptidiques, ce qui ouvre de futures options pour une délivrance plus ciblée d’autres formes de molécules thérapeutiques pour traiter des maladies difficiles.

«J’ai hâte de collaborer avec les membres du Hollings Cancer Center dans de futures études sur la façon dont les filopodes peuvent être exploitées pour améliorer l’administration de médicaments, en particulier dans le traitement des cancers agressifs», a déclaré Jakymiw.

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