Les résultats très attendus des essais jumeaux de phase III de l’aducanumab (Aduhelm), le médicament controversé approuvé l’an dernier pour le traitement précoce de la maladie d’Alzheimer, ont été publiés dans le Journal de prévention de la maladie d’Alzheimer (JPAD), une revue dont le rédacteur en chef est le chercheur sur l’aducanumab et co-auteur de l’étude Paul Aisen, MD, de l’Université de Californie du Sud à Los Angeles.
Les résultats d’ENGAGE et d’EMERGE avaient déjà été présentés en détail à un comité consultatif de la FDA – qui a voté massivement contre les données – et lors de réunions, mais pas dans une publication évaluée par des pairs jusqu’à présent. Sa parution dans JAPDplutôt que JAMA ou une autre revue de premier plan, a soulevé des questions dans la communauté de recherche sur la maladie d’Alzheimer.
« Bien 3 ans après l’arrêt de la futilité et 9 mois après l’approbation accélérée, c’est un soulagement d’avoir un manuscrit publié sur les essais de phase III de l’aducanumab », a noté David Knopman, MD, de la Mayo Clinic à Rochester, Minnesota, qui était n’est pas impliqué dans l’analyse.
Le critère d’évaluation principal des essais était le changement entre le départ et la semaine 78 sur la somme des cases de l’évaluation clinique de la démence (CDR-SB), une échelle de la fonction et de la cognition avec des scores décroissants indiquant une meilleure performance. Dans EMERGE, un groupe de participants ayant reçu une dose élevée d’aducanumab a montré une diminution de -0,39 des scores CDR-SB par rapport au placebo (IC à 95 % -0,69 à -0,09, P=0,012, une diminution de 22 %). Dans ENGAGE, la différence était de 0,03 (IC à 95 % -0,26 à 0,33, P=0,833, une augmentation de 2 %). Les événements indésirables les plus fréquents étaient les anomalies d’imagerie liées à l’amyloïde (ARIA).
Mais “le rapport ne contient aucune information qui n’était pas autrement disponible auprès du sponsor ou de la procédure de la FDA”, a déclaré Knopman. MedPage Aujourd’hui. “Le lieu – le Journal de prévention de la maladie d’Alzheimer — dans lequel le rapport a été publié est une revue de niveau inférieur qui n’est pas largement disponible et qui a clairement une attitude de laisser-faire envers les normes de rapport des essais cliniques.”
“De plus, il y a apparence de conflit d’intérêts dans le fait que deux des auteurs [Aisen and Bruno Vellas, MD, of Toulouse University Hospital in France] du rapport se trouvent être les éditeurs de ce journal », a poursuivi Knopman. (Aisen et Vellas ont déclaré qu’ils n’avaient joué aucun rôle dans le processus d’acceptation et de révision du manuscrit.)
“Le fait que Biogen ait été contraint de publier dans un lieu à faible impact et à faibles normes éditoriales est un message révélateur de l’interprétation irréaliste et optimiste des résultats”, a-t-il ajouté.
Le document décrit clairement les résultats mitigés des essais dans son résumé et dans la conclusion de sa section de discussion, a noté Knopman. “La discussion contient l’opinion discréditée selon laquelle une exposition inadéquate à l’aducanumab à haute dose dans l’essai ENGAGE a expliqué les résultats discordants, mais dans l’ensemble, les problèmes avec les résultats ont été clairement présentés”, a-t-il déclaré.
“Le message fondamental est le même que celui connu auparavant : l’analyse post hoc de l’un des essais, EMERGE, a montré un petit bénéfice clinique pour l’aducanumab à haute dose, tandis que l’analyse post hoc de l’autre essai, ENGAGE, n’a pas montré aucun avantage à faible ou à forte dose », a poursuivi Knopman.
“Ce qui manquait dans l’article, c’était la conclusion évidente que les résultats divergents entre EMERGE et ENGAGE ne peuvent justifier l’utilisation de l’aducanumab chez nos patients sans un nouvel essai”, a-t-il ajouté.
“Erreur flagrante” dans les rapports statistiques
Au biostatisticien Scott Emerson, MD, PhD, de l’Université de Washington à Seattle, membre du comité consultatif de la FDA qui a examiné les données sur l’aducanumab avant l’approbation du médicament, le document contient une “erreur flagrante” dans sa caractérisation de sa stratégie de tests multiples .
“La validité de toute P-la valeur ou l’intervalle de confiance dépend du schéma d’échantillonnage”, a déclaré Emerson MedPage aujourd’hui. “Pour cette raison, nous avons besoin de critères d’évaluation et de plans d’analyse prédéfinis pour contrôler les comparaisons multiples. Sinon, nous risquons de tomber dans le ‘sophisme du tireur d’élite du Texas'” – où quelqu’un tire d’abord sur une grange, puis peint une cible autour de la trou de balle, a-t-il noté.
Les protocoles d’étude prévoyaient une procédure de test séquentielle pour contrôler le taux d’erreur global de type I en présence de comparaisons multiples pour les critères d’évaluation primaires et secondaires, a noté Emerson. La séquence a été conçue pour commencer avec l’aducanumab à haute dose contre placebo sur CDR-SB, puis à faible dose contre placebo sur CDR-SB, avant de passer aux trois critères d’évaluation secondaires, a-t-il poursuivi.
“Dans EMERGE, le CDR-SB pour les doses élevées par rapport au placebo était significatif, mais pas pour les doses faibles par rapport au placebo. Les tests s’arrêtent donc et vous ne pouvez pas prétendre qu’ils ont atteint les critères d’évaluation secondaires tout en contrôlant l’erreur de type 1”, a déclaré Emerson.
C’était un point soulevé dans l’évaluation préparée par l’examinateur statistique de la FDA, Tristan Massie, PhD, pour la réunion du comité consultatif de la FDA, qui indiquait qu’aucun critère d’évaluation secondaire dans EMERGE ne serait significatif selon la hiérarchie prédéfinie et le plan d’ajustement de la multiplicité.
Le papier, cependant, déclare que “les données d’EMERGE ont démontré un changement statistiquement significatif sur les quatre critères d’évaluation cliniques primaires et secondaires” sur la base de la procédure de test séquentielle préspécifiée dans les protocoles d’étude, a observé Emerson. “Ils essaient de donner l’impression que les paramètres secondaires résistent à un examen statistique rigoureux, ce qu’ils ne font pas”, a-t-il déclaré.
“Le fait que la revue ait autorisé la publication à différer du plan d’analyse statistique prédéfini implique le processus d’examen de la revue”, a souligné Emerson.
“Biogen aurait retiré sa soumission antérieure d’une publication à Jama, et je me demande si le non-respect du plan d’analyse statistique est une raison : l’examen par les pairs et le processus éditorial des revues médicales de premier plan accordent une attention particulière aux protocoles prédéfinis et aux plans d’analyse statistique », a-t-il ajouté.
“Personnellement, la fausse déclaration dans la publication commence à frôler l’inconduite scientifique, à moins que le sponsor ne puisse justifier la déclaration”, a-t-il ajouté. “Je n’ai pas accès à toutes les communications entre le sponsor et la FDA concernant le plan d’analyse statistique, mais vraisemblablement l’équipe d’examen statistique de la FDA l’a fait, et cet examen a noté que les critères d’évaluation secondaires n’étaient pas statistiquement significatifs.”
MedPage aujourd’hui a tenté de contacter Samantha Budd Haeberlein, PhD, de Biogen, l’auteur principal de l’article, pour examiner le plan d’analyse statistique prédéfini. Budd Haeberlein n’a pas répondu; un porte-parole des médias de Biogen a répondu à la place et a déclaré que le test des critères d’évaluation secondaires dans le groupe à forte dose ne dépendait pas du résultat du critère d’évaluation principal dans le groupe à faible dose, conformément au protocole d’étude prédéfini.
“Le principe clinique qui sous-tend la stratégie de test était que la dose élevée (10 mg/kg) était la dose cible”, a écrit le porte-parole. “Par conséquent, l’échec d’une faible dose sur n’importe quel critère d’évaluation ne devrait pas empêcher le test de la dose élevée.”
Quant à savoir pourquoi l’étude a été publiée dans JAPD au lieu d’un journal bien connu, le porte-parole de Biogen a écrit : « Notre intention a toujours été que nos données de phase III soient examinées par des pairs, et nous avons travaillé à cette fin. Le processus d’examen par les pairs peut prendre du temps. Nous ne fournissons pas plus de détails sur notre processus de publication.”
Divulgations
Budd Haeberlein est un employé et actionnaire de Biogen, tout comme plusieurs autres auteurs. Les co-auteurs ont révélé des relations avec Cortexyme, Takeda Pharmaceutical, Moderna, Vigil Neuro, Biogen, Eli Lilly, Janssen, Eisai, l’Alzheimer’s Association, le NIH, la Foundation for the NIH, Merck, Roche, ImmunoBrain Checkpoint, le NIHR Biomedical Research Center , Bayer, IXICO, Novartis, Combinostics, Cassava Sciences, Cogstate, INmune Bio, ProMIS Neuroscience, RetiSpec, AgeneBio, Anavex, Genentech, Green Valley, RetiSpec, Vielight, GE Healthcare, Pfizer, AC Immune, ALZPath, Cerveau, IONIS, Biohaven , Alzheon, Novo Nordisk, Longeveron, TauRX et Serdi.
Aisen est co-rédacteur en chef de JAPD sans compensation personnelle ; il a indiqué qu’il n’avait joué aucun rôle dans le processus éditorial/l’examen de ce manuscrit. Vellas est un JAPD membre du comité de rédaction sans rémunération personnelle. Il a indiqué qu’il n’avait joué aucun rôle dans le processus éditorial ou l’examen par les pairs de ce manuscrit.
Knopman était chercheur sur site dans l’essai ENGAGE et est actuellement chercheur sur site dans EMBARK, l’étude d’extension en ouvert sur l’aducanumab. Il n’a jamais consulté Biogen ou tout autre sponsor d’autres anticorps anti-amyloïdes. Il a siégé à un DSMB pour un agent anti-tau de Biogen et a consulté Roche sur leur agent anti-tau, mais n’a pas reçu de compensation personnelle.
Emerson a été membre du comité consultatif de la FDA pour l’aducanumab et a effectué des consultations rémunérées pour plusieurs sociétés pharmaceutiques.
