La découverte que les taux sériques de dupilumab chez les patients atteints de dermatite atopique (DA) ne prédisent pas les niveaux de réponse à long terme ou les événements indésirables (EI) suggère que des facteurs au-delà de la variabilité interpatient de la sous-unité alpha du récepteur de l’interleukine-4 (IL-4R-alpha) peut entraîner des niveaux de réponse, selon une étude publiée dans JAMA Dermatology.
Les résultats de l’étude signifient que les chercheurs devraient continuer à explorer les médicaments potentiels contre la MA avec de nouveaux mécanismes pour aider les patients qui échouent à l’inhibition inflammatoire de type 2, ont déclaré des experts à cette agence de presse. La recherche d’augures précises de la performance clinique doit également se poursuivre.
Répondre aux réponses inadéquates
Il est difficile de quantifier les niveaux de non-réponse et de réponse incomplète avec le dupilumab, a déclaré Jonathan I. Silverberg, MD, PhD, MPH, offrant une perspective sur l’étude. “La véritable non-réponse est probablement inférieure à 20 %, mais de nombreux autres patients sont des répondeurs inadéquats même s’ils ont une réponse partielle.” Silverberg, professeur agrégé de dermatologie et directeur de la recherche clinique à l’Université George Washington, Washington, n’était pas un chercheur.
Docteur Jonathan Silverberg
Robert Sidbury, MD, MPH, a ajouté : “Lorsqu’un patient ne répond pas à un médicament auquel vous pensez qu’il devrait le faire, nous nous demandons toujours pourquoi.” Les dermatologues ont longtemps supposé que, comme pour les produits biologiques pour le psoriasis, les faibles taux sanguins étaient à blâmer pour la non-réponse au dupilumab, a déclaré Sidbury, qui est chef de division de dermatologie au Seattle Children’s Hospital et n’a pas participé à l’étude. “Cette étude a montré qu’il n’y avait pas de corrélation entre la réponse et les taux sanguins.”
Docteur Robert Sidbury
Dans l’étude, Lotte S. Spekhorst, MD, du Centre national d’expertise pour la dermatite atopique, département de dermatologie et d’allergologie, Centre médical universitaire d’Utrecht (Pays-Bas) et des coinvestigateurs ont suivi de manière prospective 295 patients adultes consécutifs atteints de MA modérée qui ont été traités avec dupilumab pour 1 an. Tous les patients ont reçu les mêmes doses de charge (600 mg) et toutes les deux semaines (300 mg).
Le taux médian de dupilumab à 16 semaines était de 86,6 mcg/mL, ce qui est supérieur aux taux sériques observés avec d’autres anticorps monoclonaux utilisés pour d’autres indications, telles que le psoriasis et les maladies inflammatoires de l’intestin, ont noté les auteurs. Plus important encore, les chercheurs n’ont trouvé aucune relation significative entre les niveaux médians de dupilumab à la semaine 16 et les réponses cliniques à 1 an mesurées de manière discrète (Eczema Area and Severity Index [EASI] < 50, 50, 75 ou 90 ; P = 0,18) ou en quartiles (P = 0,06).
“Il se peut que la réponse dépende de la disponibilité cible de l’IL-4R-alpha, avec une variabilité inter-patients produisant une hétérogénéité de réponse”, ont écrit les auteurs. Mais comme les taux sériques de dupilumab étaient relativement élevés, ont-ils déclaré, l’IL-4R-alpha de tous les patients “était probablement complètement saturé” à 16 semaines.
“Cela expliquerait pourquoi les taux sériques de dupilumab n’étaient pas liés à l’efficacité”, ont-ils noté, “bien que nous ne puissions pas exclure des effets différentiels dans les tissus associés à l’hétérogénéité des taux sériques de dupilumab”.
Docteur Eric Simpson
L’étude aide à expliquer pourquoi certains patients ne répondent pas complètement au dupilumab, a déclaré Eric L. Simpson, MD, professeur de dermatologie, Oregon Health & Science University, Portland, qui n’a pas participé à l’étude.
“Une hypothèse serait que les taux sériques de médicaments diffèrent pour des raisons de métabolisme ou d’absorption”, a déclaré Simpson dans une interview. Les résultats suggèrent également que l’hétérogénéité de la biologie de la maladie, comme d’autres voies de cytokines non inhibées, pourrait expliquer les différences dans les résultats cliniques. “Ainsi, davantage de thérapies ciblant différentes voies inflammatoires sont nécessaires pour capturer les réponses chez les patients ne répondant pas de manière adéquate au blocage inflammatoire de type 2”, a-t-il déclaré.
Évaluation des EI
Comme pour les taux de réponse, les taux sériques de dupilumab à la semaine 16 n’ont pas permis de prédire les EI, y compris la maladie de la surface oculaire associée au dupilumab (DAOSD), qui a touché 46,4 % des 216 patients ayant signalé des EI. Ces résultats contredisent également ce qui se passe avec les produits biologiques dans d’autres maladies telles que le psoriasis et les maladies inflammatoires de l’intestin, a déclaré Sidbury, où les taux sériques de médicaments peuvent prédire à la fois la réponse clinique et les risques d’effets secondaires.
Une étude précédente a montré que la diminution des niveaux de dupilumab entraînait une amélioration du DAOSD. Les auteurs de la présente étude ont donc supposé que le développement de DAOSD pourrait être davantage associé à la variabilité interpatient de l’expression de l’IL-4R-alpha qu’aux taux sériques de médicament. “Des recherches supplémentaires sont nécessaires pour confirmer l’hypothèse de la variabilité inter-patients de l’IL-4Ra et de la pharmacocinétique du dupilumab”, ont-ils conclu.
Pour l’instant, a déclaré Sidbury, l’étude aide les cliniciens à regarder au-delà des taux sériques de médicaments lorsque les patients répondent de manière inadéquate au dupilumab. De plus, a ajouté Silverberg, les résultats de l’étude signifient que les médecins doivent trouver d’autres moyens de prédire les niveaux de réponse du dupilumab. “Nous avons besoin de meilleurs prédicteurs de la réponse clinique – des marqueurs théranostiques sur lesquels nous pourrions tester le patient et comprendre dans quelle mesure ils vont s’en sortir”, a-t-il déclaré.
Qu’il s’agisse de dupilumab ou de tout autre médicament, a-t-il déclaré, les médecins manquent même de biomarqueurs de confirmation pour déterminer quand un médicament fonctionne bien. “En ce moment, nous procédons à des évaluations cliniques. Mais si ce n’est pas les niveaux de médicaments, nous devons comprendre pourquoi certains patients s’en sortent nettement mieux que d’autres.”
Il n’était pas déraisonnable, a déclaré Silverberg, que les enquêteurs recherchent un biomarqueur dans le sang plutôt que dans les tissus. « Mais dans cette maladie, nous pensons que l’endroit le plus important pour rechercher des biomarqueurs et des niveaux de médicaments serait dans la peau elle-même.
L’étude a été soutenue par des subventions d’AbbVie, Eli Lilly, Leo Pharma, Pfizer et Sanofi. Les patients de l’étude ont participé au registre BioDay, sponsorisé par Sanofi, Regeneron, AbbVie, Eli Lilly, LEO Pharma et Pfizer ; les sponsors n’ont joué aucun rôle dans la conception et la conduite de l’étude. Spekhorst révèle avoir reçu des honoraires de parole d’Abbvie en dehors du travail; les divulgations d’autres auteurs incluaient la réception d’honoraires de conseil, de consultation et/ou d’enquêteur de Sanofi Genzyme au cours de l’étude. Plusieurs auteurs n’avaient aucune divulgation.
Simpson a été chercheur et consultant pour Regeneron et Sanofi, fabricants de dupilumab. Silverberg a été enquêteur, consultant et conférencier pour Regeneron et Sanofi. Sidbury a été chercheur clinique pour tous les essais pédiatriques sur le dupilumab. (Son institution a un contrat avec Regeneron et Sanofi, mais il ne reçoit aucun argent de l’arrangement.)
Cet article a été initialement publié sur MDedge.com, qui fait partie du réseau professionnel Medscape.
