Une nouvelle formulation orale d’un médicament anti-cholestérol inhibiteur de PCSK9 en cours de développement par Merck a montré des résultats encourageants dans une étude de phase 2.
L’étude a été présentée par Christie Ballantyne, MD, Baylor College of Medicine, Houston, Texas, lors de la récente session scientifique/Congrès mondial de cardiologie (WCC) 2023 de l’American College of Cardiology (ACC).
Il a également été publié simultanément en ligne dans le Journal de l’American College of Cardiology le 6 mars.
“Dans cette population diversifiée de patients hypercholestérolémiques, toutes les doses de MK-0616 ont montré une réduction supérieure du LDL par rapport au placebo jusqu’à une réduction ajustée au placebo de 60,9 % entre le départ et la semaine 8, ce qui était cohérent dans tous les sous-groupes”, a rapporté Ballantyne.
“La réduction de l’ApoB et du cholestérol non-HDL était cohérente avec celle du cholestérol LDL, avec jusqu’à 51,8 % de réduction de l’ApoB et une réduction de 55,8 % du non-HDL”, a-t-il noté.
Il a ajouté que le médicament était bien toléré sans différence d’effets indésirables entre les groupes de traitement par rapport au placebo.
“Ces données soutiennent le développement ultérieur de MK-0616, un inhibiteur oral de PCSK9 qui peut améliorer l’accès à des thérapies efficaces de réduction du cholestérol LDL et améliorer la réalisation des objectifs LDL recommandés par les lignes directrices visant à réduire le risque cardiovasculaire”, a conclu Ballantyne. “Les résultats sont encourageants pour un programme de phase 3 qui est en cours de conception.”
Il a expliqué qu’un taux élevé de LDL est le principal facteur causal de la maladie cardiovasculaire athéroscléreuse (ASCVD) et que, malgré des traitements efficaces (statines), une grande proportion de patients n’atteignent pas les taux de LDL recommandés par les lignes directrices. Les traitements injectables ciblant PCSK9 ont démontré d’importantes réductions des LDL et une diminution du risque d’événements ASCVD, mais les obstacles à l’accès et le besoin d’injections répétées ont conduit à une faible adoption. Un inhibiteur oral de PCSK9 peut élargir l’accès et améliorer la réalisation des objectifs de traitement recommandés par les lignes directrices.
Ballantyne a décrit le nouveau médicament, MK-0616, comme un “peptide macrocyclique qui peut se lier à PCSK9 avec une affinité de type anticorps monoclonal à 1/100e du poids moléculaire”.
L’étude de phase 2 actuelle a inclus 381 patients adultes (49 % de femmes ; âge médian : 62 ans) présentant un large éventail de risques d’ASCVD. Le taux moyen de LDL-C était de 119,5 mg/dL au départ. Environ 40 % des patients ne prenaient pas de statines, 35 % suivaient un traitement par statines d’intensité faible à modérée et 26 % suivaient un traitement par statines de haute intensité.
Ils ont été assignés au hasard à quatre doses différentes de MK-0616 (6, 12, 18 ou 30 mg une fois par jour) ou à un placebo correspondant.
Les résultats ont montré que toutes les doses de MK-0616 présentaient des différences statistiquement significatives dans le pourcentage de variation du taux de LDL-C entre le départ et la semaine 8 par rapport au placebo : -41,2 % (6 mg), -55,7 % (12 mg), -59,1 % (18 mg ) et -60,9 % (30 mg).
La variation moyenne en pourcentage de l’ApoB par rapport au départ par rapport au placebo était de -32,8 %, -45,8 %, -48,7 % et 51,8 % pour les quatre doses croissantes du médicament. Et les changements de cholestérol non HDL étaient respectivement de -35,9 %, -50,5 %, -53,2 % et -55,8 %.
La proportion de participants aux objectifs définis par le protocole pour la réduction des LDL était de 80,5 %, 85,5 %, 90,8 % et 90,8 % avec le MK-0616 aux doses de 6 mg, 12 mg, 18 mg et 30 mg, contre 9,3 % avec placebo.
Ballantyne a rapporté que l’efficacité semblait similaire dans tous les sous-groupes, et quel que soit le traitement de base.
“Il s’agissait d’une étude de recherche de dose, qui aidera à sélectionner une dose à faire avancer dans des études plus importantes, et il semble, d’après ces résultats, que vous obteniez l’essentiel de l’efficacité à 12 mg”, a-t-il ajouté.
Des événements indésirables sont survenus chez une proportion similaire de participants dans les groupes MK-0616 (39,5 % à 43,4 %) par rapport au groupe placebo (44,0 %), et des interruptions à la suite d’événements indésirables sont survenues chez deux participants ou moins dans n’importe quel groupe de traitement.
“Super excitant”
Mettant les résultats de son étude en perspective lors d’une conférence de presse de l’ACC, Rhonda Cooper-DeHoff, PharmD, professeure agrégée au Département de pharmacothérapie et de recherche translationnelle de l’Université de Floride à Gainesville, a commenté.
“Pendant le dernier quart de siècle, nous avons eu des statines disponibles pour traiter les taux élevés de LDL et l’athérosclérose et malgré cela, nous avons de nombreux patients qui refusent de prendre des statines ou ont peur de prendre des statines”, a-t-elle déclaré. “Ce n’est pas une question de coût car les statines sont toutes disponibles de manière générique maintenant. Mais de nombreux patients prétendent être intolérants ou insensibles.”
Elle a noté qu’en 2015/2016, les premiers inhibiteurs injectables de PCSK9 sont devenus disponibles “qui étaient vraiment des molécules très intéressantes, mais elles ont un coût élevé et des problèmes d’accès, et les patients n’aiment souvent pas les injections, il y a donc encore beaucoup de problèmes”.
Cooper-DeHoff a souligné que cet inhibiteur oral de PCSK9 semble être aussi efficace pour abaisser le LDL que les produits injectables, que les statines soient à bord ou non, ce qui, selon elle, était “super excitant”.
Elle a ajouté: “Nous allons tous attendre avec impatience les données sur les résultats avec cet inhibiteur oral de PCSK9.”
Elle a également noté qu’une autre étude (CLEAR OUTCOMES) présentée lors de la réunion de l’ACC a montré de bons résultats hypolipidémiants et une réduction des résultats cardiovasculaires chez les patients intolérants aux statines avec un autre médicament hypolipémiant oral, l’acide bempédoïque (Nexletol).
Elle a déclaré que les deux médicaments oraux promettaient “un avenir très prometteur pour la réduction des LDL et le traitement de l’athérosclérose chez nos patients”, ajoutant que “nous sommes maintenant en train de vraiment éliminer les obstacles à la réalisation du Saint Graal de la réduction des LDL dirigée par des directives. pour éviter des résultats difficiles.”
Cette étude a été financée par Merck. Ballantyne a reçu des subventions/soutien à la recherche par l’intermédiaire de son institution d’Abbott Diagnostic, Akcea, Amgen, Arrowhead, Esperion, Ionis, Merck, New Amsterdam, Novartis, Novo Nordisk, Regeneron et Roche Diagnostic et a été consultant pour 89Bio, Abbott Diagnostics, Alnylam Pharmaceuticals, Althera, Amarin, Amgen, Arrowhead, AstraZeneca, Denka Seiken, Esperion, Genentech, Gilead, Illumina, Ionis, Matinas BioPharma Inc, Merck, New Amsterdam, Novartis, Novo Nordisk, Pfizer, Regeneron et Roche Diagnostic.
Session scientifique de l’American College of Cardiology (ACC)/Congrès mondial de cardiologie (WCC) 2023 : Essais cliniques de dernière minute. Présenté le 6 mars 2023.
J Am Coll Cardiol. Publié en ligne le 6 mars 2023. Texte intégral
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