Une nouvelle étude fait probablement la meilleure estimation à ce jour du degré de risque de rétinopathie auquel les patients qui prennent le médicament antipaludique hydroxychloroquine (HCQ) peuvent s’attendre, dérivant principalement de la dose cumulée prise au cours des 5 premières années d’utilisation, selon une étude publiée aujourd’hui dans Annales de médecine interne.
HCQ agit pour diminuer l’activité du système immunitaire d’un patient, ce qui est efficace dans de nombreux cas de lupus érythémateux disséminé, l’une des indications les plus courantes du médicament. Cependant, un effet indésirable du traitement peut être la rétinopathie HCQ, une forme progressive de perte de vision chez les patients prenant de l’HCQ sur une période prolongée (généralement pendant plus de 5 ans). La maladie est souvent asymptomatique, bien que certains patients présentent un scotome paracentral et une diminution de la vision des couleurs. Les patients peuvent également remarquer des formes clignotantes dans leur vision et constater qu’ils ont des difficultés à lire. Finalement, la rétinopathie HCQ peut entraîner une perte d’acuité visuelle, une perte de vision périphérique et une perte de vision nocturne.
Des chercheurs de Kaiser Permanente Northern California et de la Harvard Medical School ont analysé 3325 personnes ayant reçu de l’HCQ pendant 5 ans ou plus entre 2004 et 2020. Leur objectif était à la fois de caractériser le risque à long terme de rétinopathie incidente à l’HCQ et d’examiner dans quelle mesure la dose moyenne d’HCQ dans les 5 premières années de traitement sert de prédiction du risque.
Les chercheurs ont ensuite estimé le risque de développer une rétinopathie après 15 ans, selon les niveaux de dosage moyens des patients au cours des 5 premières années de traitement. Dans l’ensemble, 81 participants ont développé une rétinopathie HCQ avec des incidences cumulées globales de 2,5 % après 10 ans et de 8,6 % après 15 ans ; le risque était plus élevé pour ceux ayant reçu une dose plus élevée au cours des 5 premières années de traitement.
Le mécanisme de la toxicité de l’HCQ n’est pas encore complètement connu. Il existe des preuves que la toxicité se produit parce que l’HCQ se lie à la mélanine à la fois dans l’épithélium pigmentaire rétinien et dans l’uvée à des concentrations élevées. L’HCQ peut interférer avec la fonction lysosomale, entraînant une oxydation et une accumulation de lysosomes, ce qui peut entraîner un dysfonctionnement de l’épithélium pigmentaire rétinien.
La rétinopathie progressive peut continuer même après l’arrêt du médicament. “On pense que c’est un risque très léger mais important”, a déclaré Nilanjana Bose, MD, MBA, rhumatologue au Memorial Hermann Health System à Houston, au Texas. “Les patients prenant de l’HCQ doivent être dépistés pour des problèmes rétiniens, très certainement des patients âgés et des patients présentant tout type de comorbidités.”
Une déclaration de position conjointe de 2021 de l’American College of Rheumatology, de l’American Academy of Dermatology, de la Rheumatologic Dermatology Society et de l’American Academy of Ophthalmology recommande un examen de la vue de base dans les quelques mois suivant le début du traitement, puis un dépistage supplémentaire à 5 ans sur HCQ et annuellement par la suite.
Dr Rukhsana Mirza
“La détection précoce de la rétinopathie est importante dans le pronostic visuel global, car la toxicité peut persister même après l’arrêt du médicament”, déclare Rukhsana G. Mirza, MD, professeur d’ophtalmologie et de formation médicale à la Northwestern University Feinberg School of Medicine de Chicago. “L’examen seul n’est pas suffisant pour évaluer les changements précoces, et des tests spécialisés doivent être effectués. Ceux-ci comprennent des photos couleur, des tests de champ visuel, une tomographie par cohérence optique, une autofluorescence du fond d’œil et, dans certains cas, un électrorétinogramme multifocal. En outre, l’AAO [American Academy of Ophthalmology] a des recommandations spécifiques concernant les patients asiatiques, car ils peuvent avoir un schéma différent de rétinopathie qui doit également être pris en compte.”
Des mesures de risque plus précises
Actualités médicales Medscape a demandé au co-auteur de l’étude, April Jorge, MD, professeur adjoint de médecine à la division de rhumatologie, d’allergie et d’immunologie du Massachusetts General Hospital et de la Harvard Medical School, de discuter de l’étude, de sa corrélation avec les recherches antérieures et de ce qu’elle ajoute nouveau et utile aux rhumatologues et aux ophtalmologistes :
Medscape : Vos recherches ont révélé qu’une dose plus élevée de HCQ au cours des 5 premières années de traitement entraînait un risque accru de rétinopathie. Y a-t-il une indication qu’une dose plus faible administrée plus fréquemment, soit au cours de cette période de 5 ans ou plus, poserait un risque similaire ?
Dr April Jorge
Jorge : Dans notre étude, nous avons évalué la dose d’HCQ au cours des 5 premières années d’utilisation, mais avons suivi les patients qui ont continué le traitement pendant plus de 5 ans, jusqu’à 15 ans d’utilisation. Par conséquent, nous avons comparé le risque de rétinopathie HCQ associé à différents dosages de HCQ mais pour la même durée d’utilisation. Nous avons constaté que pour toute dose de HCQ, le risque de rétinopathie augmente avec la durée d’utilisation du médicament. Cependant, les patients qui utilisaient une dose plus élevée de HCQ avaient un risque plus élevé de développer une rétinopathie au fil du temps.
Bien que les directives actuelles recommandent d’éviter toute dose d’HCQ supérieure à 5 mg/kg/jour pour réduire le risque de rétinopathie, nous avons constaté un risque plus élevé de rétinopathie associé à une dose supérieure à 6 mg/kg/jour qu’entre 5 et 6 mg/kg/jour et le risque le plus faible avec une dose inférieure à 5 mg/kg/jour.
Medscape : Comment votre étude s’aligne-t-elle sur les recherches précédentes concernant le risque HCQ ?
Jorge : Une étude antérieure importante sur la rétinopathie à l’hydroxychloroquine était l’étude de 2014 menée par Ronald Melles, MD, et Michael Marmor, MD, publiée dans JAMA Ophtalmologie. Avant notre étude actuelle, il s’agissait de la plus grande étude à utiliser la méthode de dépistage moderne (tomographie par cohérence optique) pour détecter la rétinopathie HCQ. Cet outil de dépistage est plus sensible que les méthodes plus anciennes, il peut donc détecter les cas précoces/légers de rétinopathie qui sont généralement asymptomatiques. Par rapport à des études plus anciennes, cette étude de 2014 a révélé un risque beaucoup plus élevé de rétinopathie HCQ que ce qui était précédemment apprécié.
Cependant, cette étude de 2014 présentait certaines limites clés qui pourraient affecter les estimations du risque, telles que l’utilisation de cas prévalents. Une caractéristique clé de notre étude actuelle est que nous avons pris plusieurs mesures importantes pour générer des estimations de risque plus précises. Cela comprenait l’utilisation d’une cohorte d’utilisateurs incidents et la détection de cas incidents de rétinopathie grâce à un examen en série d’études de tomographie par cohérence optique (dépistage).
Pour atteindre un degré élevé de rigueur méthodologique dans l’identification correcte des résultats de la rétinopathie, nous avons demandé à des ophtalmologistes experts d’effectuer une évaluation masquée de toutes les études de dépistage, et nous avons évalué la fiabilité intra-évaluateur de ces interprétations d’étude. Par conséquent, notre étude ajoute à la littérature des estimations plus précises du risque de rétinopathie. Nous avons trouvé une incidence cumulée de rétinopathie plus faible que celle identifiée dans l’étude de 2014, mais le risque est toujours notable.
Également unique à notre étude, nous avons classé la gravité des résultats de la rétinopathie HCQ. C’était important, car nous avons constaté que la majorité des cas de rétinopathie détectés par le dépistage de routine sont bénins et présumés asymptomatiques. Ce sera probablement une nouvelle rassurante pour les patients que nous pouvons dépister pour cet événement indésirable afin de le détecter tôt et de prévenir la perte de vision.
Une autre différence importante était que nous avons évalué le risque de rétinopathie associé à l’utilisation de plus de 6 mg/kg/jour, entre 5 et 6 mg/kg/jour et moins de 5 mg/kg/jour, alors que le groupe de dosage le plus élevé évalué dans le L’étude de 2014 a inclus tous les patients utilisant plus de 5 mg/kg/jour. Le risque était considérablement plus élevé dans le groupe > 6 mg/kg/jour que dans le groupe 5-6 mg/kg/jour.
Paysage médical: Comment les rhumatologues et les ophtalmologistes peuvent-ils utiliser ces nouvelles informations spécifiquement pour mieux soigner leurs patients ?
Jorge: Notre étude fournit des estimations plus précises du risque de rétinopathie HCQ que dans les études précédentes. Ces estimations de risque peuvent être utilisées lorsque les rhumatologues (et d’autres cliniciens qui prescrivent l’HCQ) examinent les risques et les avantages de ce médicament par ailleurs important et bien toléré. Le risque associé à différentes gammes de doses pourrait également éclairer les décisions posologiques, car une posologie supérieure à 6 mg/kg/jour peut être plus préoccupante que l’utilisation de doses comprises entre 5 et 6 mg/kg. Les ophtalmologistes peuvent également utiliser ces nouvelles estimations de risque pour conseiller les patients sur l’importance du dépistage de la rétinopathie HCQ et peuvent également, espérons-le, rassurer les patients sur le fait que le risque de rétinopathie sévère est faible tant qu’ils sont surveillés.
Les auteurs de l’étude ont été soutenus par des subventions du National Institute of Arthritis and Musculoskeletal and Skin Diseases et de la Rheumatology Research Foundation. Les auteurs ne signalent aucune relation financière pertinente.
Ann Stagiaire en médecine. Publié en ligne le 17 janvier 2023. Résumé
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