Novel Biologic suffit-il pour éviter le diabète de type 1?

La question de savoir si le teplizumab retarde en toute sécurité le diabète sucré de type 1 clinique (DT1) chez les personnes à risque est la question qui se pose au Comité consultatif des médicaments endocrinologiques et métaboliques de la FDA lors de sa réunion jeudi.

Le développeur Provention Bio a demandé une indication du médicament IV, administré en une seule cure de perfusions de 14 jours avec le nom commercial proposé Tzield, pour retarder le DT1 de type clinique chez les personnes à risque. On pense que l’anticorps monoclonal humanisé contre CD3 élargit les cellules T régulatrices et rétablit la tolérance immunitaire.

L’approbation dépend en grande partie des preuves de l’essai TN-10 (TrialNet Natural History / Pathway to Prevention), qui a montré une réduction relative de 59% du risque de développer un DT1 avec le teplizumab par rapport au placebo, avec un délai médian de diagnostic de 48,4 et 24,4 mois, respectivement.

Les documents d’information préalables à la réunion de la FDA ont souligné à quel point ce retard de diagnostic de 2 ans était cliniquement significatif.

Repousser l’apparition du DT1 peut aider les patients à éviter l’acidocétose diabétique, retarder la nécessité d’une insulinothérapie et les risques qui l’accompagnent, réduire le fardeau de la maladie important associé au DT1 et permettre un meilleur contrôle glycémique en raison de l’âge plus avancé au moment du diagnostic, selon les documents.

Les preuves de confirmation provenaient d’une méta-analyse montrant un déclin plus lent du marqueur de la fonction des cellules bêta C-peptide avec le teplizumab dans le DT1 clinique nouveau ou récent. Cependant, l’effet n’était pas significatif au-delà d’un an.

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Bien que la revue de la FDA ait reconnu que le seul petit essai avec la méta-analyse pouvait être suffisant pour répondre à la norme d’approbation, elle a souligné que la méta-analyse était une analyse post hoc chez des patients cliniques de DT1 plutôt que chez des personnes à risque. De plus, le critère d’évaluation du peptide C utilisé dans la méta-analyse n’est pas validé comme substitut du bénéfice clinique.

Une autre question que le panel sera invité à examiner est de savoir si les 44 patients exposés au teplizumab dans l’essai (et 750 patients exposés au médicament dans d’autres études cliniques contrôlées) pourraient être suffisamment rassurants sur la sécurité.

Le programme de développement clinique a montré des risques tels que le syndrome de libération des cytokines, des élévations transitoires des enzymes hépatiques, des augmentations occasionnelles de la bilirubine, une lymphopénie transitoire et des éruptions cutanées généralement non graves.

“Il est important de noter, cependant, qu’un peu plus de 10% des patients n’ont pas pu recevoir le cycle complet de teplizumab en raison du respect des critères de retrait spécifiés par le protocole, généralement liés à des anomalies de laboratoire”, ont noté les évaluateurs de la FDA.

Ils ont également souligné le potentiel d’immunosuppression, car le teplizumab affecte la signalisation des lymphocytes T. Il y avait une fréquence plus élevée d’infections graves dans l’essai TN-10, bien que la base de données de sécurité globale des patients exposés au médicament ne suggère pas que l’infection est un risque important du médicament.

Le groupe sera interrogé sur le potentiel de problèmes de sécurité à long terme, comme la malignité, qui n’ont pas été observés, mais qui pourraient être attendus du mécanisme d’action du teplizumab, et si ces problèmes de sécurité pourraient être traités de manière adéquate par l’étiquetage ou des études post-commercialisation. .

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L’étiquetage proposé suggérait à l’origine qu’il s’agirait d’un médicament pour les patients au stade 2 du DT1, qui ont progressé vers deux auto-anticorps ou plus et les débuts de la perte progressive de cellules bêta qui en résulte, mais pas encore les symptômes.

L’essai TN-10 a recruté des patients âgés de 8 ans et plus qui avaient un parent (généralement un frère ou une sœur) atteint de DT1. Les participants avaient déjà deux auto-anticorps positifs ou plus et un résultat anormal au test de tolérance au glucose par voie orale.

Provention Bio a révisé l’indication proposée de «le retard ou la prévention du diabète sucré clinique de type 1 chez les individus à risque (stade 2)» à «le retard du diabète sucré clinique de type 1 chez les individus à risque». Cependant, le comité consultatif se penchera sur la manière de décrire exactement les candidats pour lesquels le produit biologique offrirait plus d’avantages que de risques.

Un problème supplémentaire sur lequel la FDA se penchera est un problème de fabrication de teplizumab lié à une clairance pharmacocinétique plus rapide de l’agent commercial prévu que celle utilisée dans l’essai, qui est réalisée dans une installation différente.

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