Le traitement par interférence ARN (ARNi), le patisiran (Onpattro ; Alnylam), a montré un bénéfice statistiquement significatif et cliniquement significatif sur la capacité fonctionnelle, telle que mesurée par le test de marche de 6 minutes (6-MWT) par rapport au placebo, dans le traitement de la transthyrétine -amylose à médiation par cardiomyopathie, dans l’essai APOLLO-B.
L’étude a également atteint son premier critère d’évaluation secondaire, démontrant un bénéfice statistiquement significatif et cliniquement significatif sur l’état de santé et la qualité de vie.
Ces résultats positifs ont été annoncés aujourd’hui lors du 18e Symposium international sur l’amylose, qui se tient à Heidelberg, en Allemagne.
La société avait annoncé il y a quelques semaines les premiers résultats positifs de l’essai. Mais, aujourd’hui, c’était la première présentation formelle des résultats.
L’amylose médiée par la transthyrétine (ATTR) est une maladie rare, rapidement progressive et débilitante causée par des protéines de transthyrétine (TTR) mal repliées qui s’accumulent sous forme de fibrilles amyloïdes dans plusieurs tissus, notamment les nerfs, le cœur et le tractus gastro-intestinal.
Il existe deux types différents d’amylose ATTR : l’amylose ATTR héréditaire (hATTR), causée par une variante du gène TTR, et l’amylose ATTR de type sauvage (wtATTR), qui survient sans variante du gène TTR. L’amylose hATTR affecte environ 50 000 personnes dans le monde, tandis que l’amylose wtATTR est estimée affecter 200 000 à 300 000 personnes dans le monde.
Le patisiran est un agent thérapeutique ARNi administré par voie intraveineuse qui est approuvé aux États-Unis et au Canada pour le traitement de la polyneuropathie de l’amylose hATTR chez l’adulte. Il est également approuvé dans l’Union européenne, en Suisse, au Brésil et au Japon pour une indication similaire. Il est conçu pour cibler et faire taire l’ARN messager TTR, réduisant ainsi la production de protéine TTR avant sa fabrication. La réduction de la protéine pathogène entraîne une réduction des dépôts amyloïdes dans les tissus.
« Les résultats de l’étude de phase 3 APOLLO-B sont impressionnants, car je pense qu’ils soulignent le potentiel du patisiran à apporter un bénéfice sur la capacité fonctionnelle et la qualité de vie des patients vivant avec une amylose ATTR avec cardiomyopathie. De plus, ces résultats ont été observés après seulement 12 mois de traitement », a déclaré Mathew Maurer, MD, professeur Arnold et Arlene Goldstein de cardiologie au Columbia University Irving Medical Center, dans un communiqué de presse d’Alnylam.
“Les manifestations cardiaques associées à l’amylose ATTR peuvent avoir un impact dévastateur sur la vie des patients et les options de traitement actuelles sont limitées. Avec la nature rapidement évolutive de la maladie, il existe un besoin important de traitements comme le patisiran, qui a le potentiel d’être un nouvelle option pour les patients et les médecins pour traiter la cardiomyopathie de l’amylose ATTR », a ajouté Maurer
APOLLO-B est une étude de phase 3, randomisée, en double aveugle évaluant les effets du patisiran sur la capacité fonctionnelle et la qualité de vie de patients atteints d’amylose ATTR avec cardiomyopathie. L’étude a recruté 360 patients adultes atteints d’amylose ATTR (héréditaire ou de type sauvage) avec cardiomyopathie qui ont été randomisés 1:1 pour recevoir 0,3 mg/kg de patisiran ou un placebo administré par voie intraveineuse toutes les 3 semaines sur une période de traitement de 12 mois. Après 12 mois, tous les patients recevront du patisiran dans le cadre d’une extension en ouvert.
Les résultats à 12 mois, rapportés par Alnylam, ont révélé que le critère d’évaluation principal, le 6-MWT, montrait un changement médian par rapport au départ de -8,15 m pour le groupe patisiran et de -21,34 m pour le groupe placebo, une différence significative en faveur du patisiran.
Le premier critère d’évaluation secondaire était l’état de santé et la qualité de vie, tels que mesurés par le score global du questionnaire sur la cardiomyopathie de Kansas City. Cela a montré un changement moyen par rapport au départ de +0,300 pour le groupe patisiran et de -3,408 pour le groupe placebo, une différence significative en faveur du patisiran.
Les critères d’évaluation composites secondaires n’ont pas atteint la signification statistique.
Un résultat non significatif (taux de victoire, 1,27 ; P = 0,0574) a été trouvé sur le critère d’évaluation composite secondaire de la mortalité toutes causes confondues, de la fréquence des événements cardiovasculaires et du changement par rapport au départ du 6-MWT sur 12 mois par rapport au placebo.
Les deux derniers critères d’évaluation composites n’étaient pas alimentés pour la signification statistique, compte tenu de la taille de l’échantillon et de la courte durée de l’étude – mortalité toutes causes confondues et fréquence des hospitalisations toutes causes confondues et des visites urgentes pour insuffisance cardiaque chez les patients qui ne prenaient pas de tafamidis au départ (risque relatif [HR]0,997) et dans la population globale de l’étude (HR, 0,883).
Patisiran a obtenu une réduction rapide et soutenue des taux sériques de TTR, avec une réduction moyenne en pourcentage par rapport au départ de la réduction sérique de TTR de 87 % au mois 12.
Un effet bénéfique sur le critère d’évaluation exploratoire, le NT-proBNP, une mesure du stress cardiaque, a été observé dans le bras patisiran, avec une réduction de 20 % du pli moyen géométrique ajusté par rapport au départ par rapport au placebo.
Patisiran a également démontré un profil d’innocuité et de tolérabilité encourageant, y compris aucun problème d’innocuité cardiaque par rapport au placebo, au cours de la période de traitement de 12 mois, rapporte Alnylam.
La majorité des événements indésirables étaient d’intensité légère ou modérée. Les événements indésirables survenus pendant le traitement dans le groupe patisiran comprenaient des réactions liées à la perfusion, des arthralgies et des spasmes musculaires.
Dans l’analyse de l’innocuité, cinq décès (2,8 %) ont été observés chez les patients traités par le patisiran et huit décès (4,5 %) ont été observés dans le groupe placebo.
Pushkal Garg, MD, médecin-chef d’Alnylam, a déclaré : “Nous pensons que ces données valident l’hypothèse thérapeutique selon laquelle l’inactivation du TTR par un traitement ARNi peut être une approche efficace pour traiter la cardiomyopathie de l’amylose ATTR de type sauvage et héréditaire.”
Alnylam prévoit de déposer une demande supplémentaire de nouveau médicament pour le patisiran en tant que traitement potentiel de l’amylose ATTR avec cardiomyopathie aux États-Unis fin 2022.
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