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Plus de preuves pour se concentrer sur Tau dans la maladie d’Alzheimer

by Les Actualites

Clé à emporter

  • Une carte de référence complète des changements métaboliques du cerveau dans la maladie d’Alzheimer (MA) fournit des preuves solides d’altérations des voies bioénergétiques, du métabolisme du cholestérol, de la neuroinflammation, de l’osmorégulation et d’autres voies, révèlent les résultats d’un grand essai multicentrique.

Pourquoi c’est important

  • La MA est la cause la plus courante de démence, et les taux de prévalence devraient augmenter considérablement au cours des prochaines décennies. Le trouble neurodégénératif est marqué par le dépôt de -amyloïde et l’accumulation d’enchevêtrements neurofibrillaires de protéine tau phosphorylée dans le cerveau. Un grand nombre de preuves impliquent une déficience métabolique comme cause fondamentale de ces pathologies. Les enzymes et les transporteurs métaboliques sont parmi les protéines les plus couramment ciblées dans les interventions pharmaceutiques dans toutes les maladies, soulignant le potentiel traductionnel de l’identification systématique des altérations métaboliques dans la MA. La nouvelle recherche offre la première carte de référence complète des changements métaboliques du cerveau liés à la MA, aux manifestations neuropathologiques associées à la MA et au déclin cognitif.

Étudier le design

  • L’analyse a porté sur des échantillons de cerveau de 500 participants, dont 352 femmes et 148 hommes, avec un âge moyen au décès de 91 ans. Après l’inscription à l’étude, les participants ont subi des évaluations annuelles de la fonction physiologique et cognitive.

  • La neuropathologie a été évaluée après autopsie.

  • Pour évaluer les changements métaboliques liés à la MA, des associations statistiques entre les profils métaboliques et huit traits liés à la MA ont été calculées. Tous les modèles statistiques ont pris en compte les facteurs de confusion liés à la MA (âge, sexe, années d’éducation, indice de masse corporelle et copies de l’APOE4) ainsi que l’intervalle post-mortem.

  • Un profilage métabolique non ciblé a été réalisé sur des échantillons de la région cérébrale du cortex préfrontal dorsolatéral. Les mesures métaboliques ont été analysées par rapport à huit traits liés à la MA couvrant les évaluations cognitives en fin de vie et la pathologie post-mortem : diagnostic clinique au moment du décès ; niveau de cognition proche de la mort; déclin cognitif au cours de la vie; charge en β-amyloïde ; charge d’enchevêtrement tau ; fardeau global de la pathologie de la MA (global NP) ; score NIA-Reagan ; et le diagnostic neuropathologique, inféré sur la base d’une combinaison du stade de Braak et du score CERAD (diagnostic NP).

Résultats clés

  • Sur les 500 participants, 220 ont reçu un diagnostic de MA (avec ou sans cause secondaire de démence) au moment du décès, 119 avaient une déficience cognitive légère, 153 étaient sans déficience cognitive et huit avaient d’autres formes de démence.

  • Un total de 298 des 667 métabolites (44,7%) étaient significativement associés à un ou plusieurs traits AD à un taux de fausses découvertes de 5%. La majorité des 298 métabolites étaient associés à l’un des trois traits de la MA : déclin cognitif (n = 201), enchevêtrements tau (n = 188) et fardeau global de la pathologie (n = 183). Seuls 34 métabolites étaient associés à la -amyloïde, ce qui était le plus petit nombre d’associations parmi les huit caractères de la MA.

  • Alors que la -amyloïde a été au centre de la plupart des approches thérapeutiques, l’analyse conditionnelle suggère que la pathologie tau est un moteur des changements métaboliques dans le cerveau. On considère qu’il influence l’accumulation d’enchevêtrements de tau phosphorylé ainsi que la pathogenèse induite par l’enchevêtrement. Cette analyse suggère que les associations métaboliques des enchevêtrements tau sont largement indépendantes de la charge -amyloïde, tandis que les associations métaboliques de la charge β-amyloïde sont confondues par la charge tau enchevêtrement.

Limites

  • Malgré de nombreuses nouvelles connaissances sur les altérations métaboliques dans le cerveau observées dans la MA, de telles études transversales ne peuvent pas évaluer la direction causale des associations identifiées. En d’autres termes, un changement métabolique observé dans la MA pourrait être un facteur qui contribue directement au développement de la maladie, ou il pourrait être un effet en aval de changements pathologiques dans le cerveau. L’étude n’avait pas la puissance statistique nécessaire pour déterminer la véritable direction de l’effet.

  • Deuxièmement, les échantillons de tissus post-mortem sont sensibles à des variations biologiques et techniques substantielles, comme observé dans l’association de 307 des 667 métabolites avec l’intervalle post-mortem (PMI), c’est-à-dire le temps entre la mort et la conservation de l’échantillon. Malgré la correction statistique de l’intervalle PMI, la dégradation de certains métabolites avant conservation de l’échantillon est un facteur non contrôlable dans ce type d’étude.

Divulgations d’études

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