Plus proche de la thérapie génique qui rétablirait l’audition pour les sourds congénitaux – –

Le travail s’articule autour d’un gros gène responsable d’une protéine de l’oreille interne, l’otoferline. Les mutations de l’otoferline sont liées à une surdité congénitale sévère, un type courant de surdité dans lequel les patients ne peuvent presque rien entendre.

“Pendant longtemps, l’otoferline a semblé être un poney à un tour d’une protéine”, a déclaré Colin Johnson, professeur agrégé de biochimie et de biophysique à l’OSU College of Science. “Beaucoup de gènes trouveront diverses choses à faire, mais le gène de l’otoferlin ne semblait avoir qu’un seul but et c’était de coder le son dans les cellules ciliées sensorielles de l’oreille interne. De petites mutations dans l’otoferline rendent les gens profondément sourds.”

Dans sa forme régulière, le gène de l’otoferlin est trop gros pour être emballé dans un véhicule d’administration pour la thérapie moléculaire, de sorte que l’équipe de Johnson envisage d’utiliser une version tronquée à la place.

Une recherche menée par l’étudiant diplômé Aayushi Manchanda a montré que la version raccourcie doit inclure une partie du gène connu sous le nom de domaine transmembranaire, et l’une des raisons à cela était inattendue: sans le domaine transmembranaire, les cellules sensorielles étaient lentes à mûrir.

“C’était surprenant car l’otoferlin était connu pour aider à coder les informations d’audition, mais on ne pensait pas qu’il était impliqué dans le développement des cellules sensorielles”, a déclaré Johnson.

Les résultats ont été publiés aujourd’hui dans Biologie moléculaire de la cellule.

Les scientifiques du laboratoire de Johnson travaillent depuis des années avec la molécule d’otoferline et en 2017, ils ont identifié une forme tronquée du gène qui peut fonctionner dans le codage du son.

Pour tester si le domaine transmembranaire de l’otoferline devait faire partie de la version raccourcie du gène, Manchanda a introduit une mutation qui tronquait le domaine transmembranaire chez le poisson zèbre.

Le poisson zèbre, une petite espèce d’eau douce qui passe d’une cellule à un poisson nageur en environ cinq jours, partage une similitude remarquable avec les humains aux niveaux moléculaire, génétique et cellulaire, ce qui signifie que de nombreuses découvertes de poisson zèbre sont immédiatement pertinentes pour les humains. Le poisson zèbre embryonnaire est transparent et peut être facilement maintenu dans de petites quantités d’eau.

“Le domaine transmembranaire attache l’otoferline à la membrane cellulaire et aux vésicules intracellulaires, mais il n’était pas clair si cela était essentiel et devait être inclus dans une forme raccourcie d’otoferline”, a déclaré Manchanda. «Nous avons constaté que la perte du domaine transmembranaire entraîne la production de moins d’otoferline par les cellules ciliées sensorielles ainsi que des déficits dans l’activité des cellules ciliées. La mutation a également provoqué un retard dans la maturation des cellules sensorielles, ce qui était une surprise. Dans l’ensemble, les résultats soutiennent que le domaine transmembranaire doit être inclus dans toute construction de thérapie génique. “

Au niveau moléculaire, Manchanda a découvert qu’un manque de domaine transmembranaire a conduit l’otoferline à ne pas relier correctement les vésicules synaptiques remplies de neurotransmetteur à la membrane cellulaire, entraînant la libération de moins de neurotransmetteurs.

“Notre étude suggère que la capacité de l’otoferline à attacher les vésicules à la membrane cellulaire est une étape mécaniste clé pour la libération de neurotransmetteurs lors de l’encodage du son”, a déclaré Manchanda.

Les National Institutes of Health ont soutenu l’étude.

Source de l’histoire:

Matériel fourni par Université d’État de l’Oregon. Original écrit par Steve Lundeberg. Remarque: le contenu peut être modifié pour le style et la longueur.