Note de l’éditeur : trouvez les dernières nouvelles et conseils sur le COVID-19 dans le centre de ressources sur le coronavirus de Medscape.
Les Centers for Disease Control and Prevention (CDC) et le US Census Bureau estiment que 6,1% de la population adulte américaine vit avec une longue COVID, avec des millions d’autres affaiblis dans le monde. La demande de traitement substantiel est énorme, mais l’urgence de financer et de commencer la gamme nécessaire d’essais cliniques n’a pas répondu à la gravité du problème.
Alors que les essais commencent lentement à se produire, les choix de traitement et la conception des essais nécessitent des nuances et une compréhension cruciales des maladies à apparition virale, et peu de groupes de recherche créent des essais solides qui reflètent pleinement les complexités de ce paysage.
Cet article vise à partager les considérations clés et les meilleures pratiques qui sont essentielles au succès de ces essais. Ces recommandations reconnaissent qu’environ la moitié des patients COVID de longue durée souffrent d’encéphalomyélite myalgique d’apparition récente/syndrome de fatigue chronique (EM/SFC) et de dysautonomie due au COVID, qui doivent être au premier plan de la conception et de la conduite des essais, et sont en outre basés sur le hypothèses actuelles sur les physiopathologies de Long Covid.
1 : Les médicaments proposés par les experts dans les domaines postviraux doivent être priorisés
Plus de 50 médicaments pour des maladies à apparition virale comme l’EM/SFC, la dysautonomie, le sida et d’autres attendent depuis des années d’être jugés, mais n’ont pas eu le financement pour le faire.
Les traitements proposés par les experts des maladies à apparition virale (telles que l’EM/SFC et la dysautonomie) doivent être prioritaires, car les chercheurs extérieurs ne sont pas familiers avec ces domaines et leurs options de traitement potentielles.
2 : Les médicaments ciblant un large éventail de mécanismes doivent être testés
Les traitements qui devraient être testés comprennent les anticoagulants/antiplaquettaires pour la coagulation et le fonctionnement vasculaire, les immunomodulateurs dont les inhibiteurs de JAK-STAT, les antiviraux spécifiques au COVID et les antiviraux contre les herpèsvirus réactivés (Valcyte, Valacyclovir, vaccin EBV).
D’autres options incluent des stabilisateurs de mastocytes sur ordonnance (kétotifène, cromolyn sodique), des médicaments qui régulent l’activation microgliale (naltrexone à faible dose, aripiprazole à faible dose), des médicaments anti-CGRP, des bêta-bloquants et des immunoglobulines intraveineuses.
D’autres incluent des médicaments qui ciblent le dysfonctionnement mitochondrial, l’ivabradine, le Mestinon, les inhibiteurs de DRP-1, des suppléments qui réussissent dans les communautés de patients, notamment la lactoferrine, l’ubiquinone et la nattokinase, des thérapies ciblant le dysfonctionnement glymphatique/lymphatique, des thérapies de microbiome et des peptides thérapeutiques.
3 : Utilisez les sous-types longs appropriés de COVID
Long COVID est un terme générique qui englobe plusieurs conditions et symptômes nouveaux et aggravés après COVID. Environ la moitié des patients COVID de longue durée répondent probablement aux critères de l’EM/SFC et/ou de la dysautonomie. D’autres peuvent avoir un diabète d’apparition récente, des événements majeurs de coagulation, des lésions pulmonaires, des troubles neurologiques, une perte d’odorat ou de goût et d’autres manifestations.
Les patients de différentes catégories ont probablement des réponses différentes aux traitements. Il est essentiel d’identifier les sous-types appropriés pour chaque essai, en effectuant idéalement des analyses détaillées pour identifier les traitements qui fonctionnent le mieux et ceux qui ne fonctionnent pas pour chaque sous-type.
4 : Les traitements comportementaux, en particulier ceux qui ont nui à des populations similaires, ne doivent pas être testés
Les traitements comportementaux, y compris l’exercice, la thérapie par l’exercice gradué (GET) et la thérapie cognitivo-comportementale (TCC), ne doivent pas être testés, et encore moins priorisés, pour le long COVID.
Chez les patients souffrant de malaise post-effort (PEM), l’un des symptômes COVID longs les plus courants, l’exercice est activement nocif et provoque des schémas métaboliques dysfonctionnels, une défaillance de la précharge cardiaque, une altération de l’extraction systémique de l’oxygène, etc. GET et CBT ont échoué à des populations similaires , et l’exercice est explicitement contre-indiqué par l’Organisation mondiale de la santé, le British National Institute for Health and Care Excellence, le CDC et d’autres organisations.
Les ressources devraient plutôt être consacrées à la vaste gamme de médicaments qui n’ont pas encore fait l’objet d’essais cliniques adéquats.
5: Les tests PCR et d’anticorps ne doivent pas être utilisés comme critères d’inclusion pour les participants à l’essai
Seuls environ 1 à 3 % des cas de la première vague de COVID ont été documentés, et le CDC estime que seulement 25 % des cas jusqu’en septembre 2021 ont été documentés. De même, les tests d’anticorps ne sont pas fiables pour déterminer une infection passée, car environ un tiers des patients ne se séroconvertissent pas, et une proportion similaire sérorévertit en quelques mois. L’utilisation de la PCR et des tests d’anticorps pour déterminer qui devrait être inclus dans les limites des essais cliniques qui est éligible pour participer à la recherche, en particulier ceux qui sont malades depuis plus longtemps. De plus, la majorité de ceux qui sérovertissent sont des femmes, donc l’utilisation de tests d’anticorps pour l’inclusion introduit un biais de sélection et peut manquer des mécanismes de fonctionnement du système immunitaire qui font partie d’un long COVID.
Les tests PCR ont également des taux de faux négatifs élevés et les exiger dans la recherche exclut les personnes ayant une charge virale plus faible avec un long COVID, ce qui confondrait les résultats.
Ces problèmes de test conduisent également à l’inclusion accidentelle de personnes infectées par le COVID dans des groupes de contrôle, ce qui ruine complètement la crédibilité des résultats de la recherche.
6 : Inclure les groupes de comparaison
Il existe plusieurs diagnostics courants chez les personnes atteintes de COVID long, notamment l’EM/SFC, le syndrome de tachycardie orthostatique posturale, la neuropathie des petites fibres, le syndrome d’activation des mastocytes et le syndrome d’Ehlers-Danlos.
L’identification des personnes atteintes de ces conditions au sein de la cohorte d’essai améliore la recherche dans tous les domaines, profitant à tous les groupes, et aide à clarifier quels types de patients bénéficient le plus de certains médicaments.
7 : Identifiez les bons points de terminaison ; Éviter les mauvais
Même si notre compréhension de la physiopathologie du long COVID évolue encore, il est toujours possible de faire des essais cliniques en identifiant des critères d’évaluation et des mesures de résultats solides.
Plusieurs outils ont été conçus pour les conditions d’apparition virale et doivent être utilisés parallèlement à d’autres critères d’évaluation. Le malaise post-effort et les symptômes autonomes, qui sont parmi les symptômes les plus courants du long COVID, peuvent être mesurés avec le DSQ-PEM et le COMPASS-31 validés, respectivement. Les outils pour les essais sur les dysfonctionnements cognitifs doivent saisir des types de déficiences spécifiques et courants, comme la vitesse de traitement.
Les critères d’évaluation doivent avoir un impact élevé et viser de grandes améliorations qui ont une signification clinique plutôt que de petites améliorations qui n’ont pas de signification clinique.
Des tests objectifs doivent être incorporés dans la mesure du possible ; certains à considérer comprennent le fonctionnement des cellules tueuses naturelles, le flux sanguin cérébral, le fonctionnement des cellules T, les niveaux d’herpèsvirus réactivés, les niveaux de lactate sanguin et les microcaillots, à mesure que les tests deviennent disponibles.
Les résultats en matière de santé mentale ne devraient pas être des critères d’évaluation principaux, sauf lorsqu’un essai cible un problème de santé mentale spécifique en raison de la COVID (par exemple, le trouble dysphorique prémenstruel).
Si les problèmes de santé mentale sont suivis en second lieu, il est essentiel de ne pas utiliser de questionnaires qui incluent des symptômes physiques comme la fatigue, les difficultés de concentration, les troubles du sommeil ou les palpitations, car ceux-ci augmentent artificiellement les scores de dépression et d’anxiété chez les personnes atteintes de maladies chroniques. Les outils qui incluent des symptômes physiques (PHQ-9, Beck Anxiety Inventory, Beck Depression Inventory) peuvent être remplacés par des échelles telles que les sous-échelles PHQ-2, GAD-7, HADS ou PROMIS-29.
Étant donné que certaines cytokines et d’autres marqueurs inflammatoires peuvent naturellement diminuer avec le temps sans amélioration correspondante du sous-type ME/SFC, des précautions doivent être prises lors de l’utilisation de cytokines comme paramètres.
8 : Considérez attentivement l’inscription et les objectifs
Une proportion de personnes atteintes de COVID long se rétablira dans les premiers mois après l’infection. Idéalement, les essais cliniques étudieront principalement les traitements chez les patients qui ont été malades pendant 6 mois ou plus, car une certaine récupération naturelle se produira avant cela, ce qui peut biaiser les études.
Mais lorsque les ressources sont abondantes, il est idéal que les essais examinent en outre si les traitements peuvent aider les patients au cours des premiers mois à se rétablir et à empêcher la progression vers le stade ultérieur.
9 : Le suivi de la durée de la maladie est crucial
La recherche de ME/CFS montre qu’il peut y avoir un changement immunitaire au cours des premières années de la maladie, où les cytokines diminuent sans aucun changement correspondant dans l’amélioration des symptômes.
Pour cette raison et la possibilité que d’autres marqueurs suivent le même modèle, la durée de la maladie devrait être une caractéristique essentielle de toutes les analyses et conceptions d’essais. Les résultats des essais doivent être conçus pour répondre à la question de savoir si le médicament aide les patients à différentes durées de maladie.
10 : Prioriser les populations de patients les moins susceptibles de se rétablir sans intervention
Certains phénotypes COVID longs semblent moins susceptibles de se rétablir sans intervention. Les essais doivent veiller à se concentrer sur ces populations de patients, qui incluent ceux présentant des symptômes neurologiques et ceux répondant aux critères d’EM/SFC.
11 : Tenez compte de la nature récurrente/rémittente
Les mesures des résultats doivent être évaluées de manière à pouvoir distinguer une rémission temporaire, qui fait partie de l’évolution naturelle de la maladie, d’une guérison permanente.
Les facteurs qui peuvent contribuer à la nature récurrente/rémittente comprennent le malaise physique et cognitif post-effort, les changements du cycle menstruel et les changements saisonniers.
12: Les participants à l’essai doivent refléter la diversité de la population de longs COVID
Certaines données démographiques sont plus susceptibles d’être affectées par la COVID aiguë et longue et doivent être recrutées de manière appropriée et reflétées dans la recherche, y compris dans l’engagement des patients.
Les essais doivent inclure un grand nombre de communautés hispaniques/latines, noires et indigènes, de populations queer et transgenres et de femmes. Le matériel et la conception des essais doivent intégrer la diversité linguistique en plus de la diversité raciale/ethnique.
Plus de 75 % des cas de COVID de longue durée surviennent après des cas aigus légers ; les chercheurs cliniques doivent s’assurer que les patients non hospitalisés constituent la majeure partie des participants à l’essai.
13 : Utiliser un engagement significatif des patients, en particulier dans la sélection du traitement et la conception de l’étude
Un engagement significatif des patients signifie impliquer plusieurs patients à chaque étape du processus d’essai, de la sélection du traitement à la conception de l’étude, en passant par l’analyse et la communication des résultats.
Les expériences des patients sont extrêmement précieuses et contiennent des informations que les chercheurs ne connaissent peut-être pas, notamment la nature et les schémas de la maladie, des informations sur les traitements possibles et les obstacles à la documentation et aux soins qui peuvent également avoir un impact sur la recherche. Exploiter ces expériences de patients rendra les essais plus solides.
Dans l’ensemble, le paysage des longs essais cliniques COVID est mûr pour la découverte, et les chercheurs qui choisissent de s’engager dans cette voie seront profondément appréciés par la communauté des patients.
Hannah Davis est une patiente-chercheuse de longue date sur le COVID et cofondatrice de la Patient-Led Research Collaborative, une organisation qui étudie les effets à long terme du COVID.
Pour plus d’actualités, suivez Medscape sur Facebook, TwitterInstagram, YouTube et LinkedIn.
