Promesse précoce pour l’inhibition de PCSK9 dans le COVID-19 sévère

Les inhibiteurs de PCSK9 peuvent avoir un rôle dans l’atténuation de l’inflammation vasculaire pour améliorer les résultats dans les cas graves de COVID-19, a suggéré une étude pilote.

Parmi les personnes atteintes de COVID-19 sévère avec insuffisance respiratoire et inflammation accrue, l’avantage d’obtenir un traitement d’inhibition de PCSK9 était une incidence significativement réduite de décès ou de besoin d’intubation à 30 jours (23,3 % contre 53,3 % avec le placebo), selon Eliano Navarese, MD, PhD, de l’Université Nicolaus Copernicus à Bydgoszcz, Pologne, et collègues de l’équipe IMPACT-SIRIO 5.

Le bénéfice clinique a été soutenu par d’importants changements dans les taux circulants d’interleukine (IL)-6 après le traitement (-56 % contre -21 %), ont-ils déclaré dans le Journal de l’American College of Cardiology.

Notamment, les patients avec une IL-6 au départ supérieure à la médiane – 51,29 pg/mL – avaient un taux de mortalité inférieur avec l’inhibition de PCSK9 par rapport au placebo (12,5 % contre 50 %). “Bien que notre étude n’ait pas été conçue pour traiter uniquement la mortalité, sa réduction avec l’inhibiteur de PCSK9 chez les patients présentant des niveaux de base d’IL-6 plus élevés suggère que l’intensité inflammatoire peut entraîner des avantages thérapeutiques”, ont écrit les auteurs.

La classe de médicaments à base d’anticorps monoclonaux PCSK9 a été développée à l’origine en tant que traitement d’appoint pour réduire le cholestérol LDL. L’agent testé dans la présente étude, l’evolocumab (Repatha), a été approuvé pour la première fois par la FDA en 2015 et a depuis également obtenu une indication pour la prévention cardiovasculaire.

Il y a maintenant un intérêt croissant pour les inhibiteurs de PCSK9 en tant qu’agents anti-inflammatoires potentiels ciblant la voie inflammatoire médiée par l’IL-6 impliquée dans le COVID-19 sévère.

“Bien que nous ayons trouvé une association modérée entre les niveaux de base de LDL-C [LDL cholesterol] et IL-6 dans la présente étude, il est possible que le plus grand avantage de l’inhibition de PCSK9 dans le COVID-19 sévère réside dans des mécanismes distincts de l’expression accrue des récepteurs LDL, y compris l’inhibition directe de l’inflammation déclenchée par PCSK9 », selon le groupe de Navarese.

“Une telle interprétation expliquerait pourquoi les résultats positifs de la présente étude n’ont pas été systématiquement observés dans les essais impliquant d’autres agents hypolipidémiants tels que les statines”, ont-ils supposé.

Les auteurs ont averti que leur étude n’était pas conçue pour montrer une efficacité ou une sécurité supérieure de l’inhibition de PCSK9 chez les patients atteints de COVID-19.

Selon un commentaire éditorial de Sascha Goonewardena, MD, de l’Université du Michigan à Ann Arbor, la question de savoir si les résultats cliniques observés de l’inhibition de PCSK9 sont dus à une diminution des LDL ou à des effets indépendants des LDL dépasse également la portée de cet essai générateur d’hypothèses. et Robert Rosenson, MD, de la Mount Sinai Icahn School of Medicine à New York.

« Indépendamment des mécanismes spécifiques, les effets de PCSK9i [PCSK9 inhibition] sur l’inflammation et les résultats cliniques dans le COVID-19 sont provocateurs et justifient une enquête plus approfondie, et les études en cours sur les thérapies de modulation des lipides dans le COVID-19 éclaireront davantage le lien entre le métabolisme des lipoprotéines et l’inflammation », ont-ils écrit.

IMPACT-SIRIO 5 a été mené de juin 2021 à mai 2022 auprès de 60 patients hospitalisés pour COVID-19 sévère dans quatre sites du nord de la Pologne. Les critères d’éligibilité comprenaient la pneumonie à opacité en verre dépoli et la pression partielle d’oxygène artérielle par rapport à la fraction d’oxygène inspiré ≤ 300 mm Hg et les taux sériques d’IL-6 au-dessus de la limite de référence supérieure.

L’essai en double aveugle avait des patients randomisés pour recevoir une seule injection sous-cutanée de 140 mg d’evolocumab ou de placebo pendant leur hospitalisation (en moyenne 8 à 9 jours après l’apparition des symptômes). Les thérapies COVID-19 habituelles ont été appliquées comme d’habitude aux deux groupes. Aucun inhibiteur sélectif de l’IL-6 n’a été administré.

La cohorte randomisée avait en moyenne 66 ans, avec un peu moins de 40 % de femmes et un IMC moyen proche de 30.

Comparativement au placebo, l’evolocumab a été associé à des séjours hospitaliers plus courts (16 vs 22 jours) et à moins de jours d’oxygénothérapie (13 vs 20 jours).

Aucun signal de sécurité n’a été signalé en termes d’événements thrombotiques, d’arythmie indésirable grave ou de myocardite.