Réguler les régulateurs du système immunitaire — –

Les inhibiteurs de points de contrôle sont devenus des outils importants dans l’arsenal de lutte contre le cancer. En bloquant les protéines qui limitent normalement la réponse immunitaire, ces médicaments peuvent aider le système immunitaire à détruire les cellules cancéreuses.

Mais ils ne fonctionnent pas chez tous les patients. Et maintenant une nouvelle étude dans Immunologie naturelle mené par des chercheurs de la Penn’s School of Veterinary Medicine suggère une raison possible : non seulement ces médicaments peuvent encourager l’activité des lymphocytes T anticancéreux, mais ils peuvent également, dans certains cas, activer une population de lymphocytes T régulateurs qui remplissent la fonction opposée — pour freiner cette attaque.

Dans l’étude, des immunologistes dirigés par le professeur Penn Vet Christopher Hunter et le doctorant Joseph Perry ont découvert que le blocage de l’activité de la protéine de point de contrôle PD-L1, qui interagit avec un récepteur de cellule T PD-1, améliorait l’activité d’un sous-ensemble de cellules T. appelées lymphocytes T régulateurs effecteurs ou Tregs effecteurs. Cette intervention a réduit de manière inattendue la capacité des souris à contrôler une infection parasitaire.

Les résultats révèlent une complexité dans la façon dont le corps « régule les régulateurs » du système immunitaire, dit Hunter. “Une fois que vous avez ces Tregs pour contrôler votre réponse des lymphocytes T, vous devez également les contrôler”, dit-il. “C’est comme avec une voiture. Vous avez l’allumage, l’accélérateur et vous avez également besoin d’un frein. PD-1 est un frein non seulement sur les cellules T tueuses mais aussi sur les Tregs.”

Les lymphocytes T sont peut-être mieux connus pour leur rôle dans la lutte contre les infections et la destruction des cellules cancéreuses. Mais le système immunitaire dispose également de plusieurs mécanismes en place pour contrebalancer ces réponses afin de prévenir une inflammation incontrôlable qui pourrait endommager les tissus sains. Les Tregs sont un aspect de cet exercice d’équilibre.

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“Vous pouvez considérer les Treg comme les inspecteurs de la santé et de la sécurité du système immunitaire”, déclare Hunter. “Ils sont vraiment importants, mais parfois, lorsque vous devez monter une réponse immunitaire contre un agent pathogène, vous avez besoin qu’ils prennent un siège arrière. Lorsqu’une infection est présente, nous voyons les niveaux de Treg s’effondrer afin qu’une réponse effectrice puisse émerger. Mais nous n’avons jamais compris ce qui cause cet accident.”

Les chercheurs ont commencé à mieux comprendre après avoir exploré une découverte imprévue. Ils ont découvert que, lorsque la protéine de point de contrôle PD-L1 était bloquée, des souris infectées par Toxoplasma gondii étaient moins efficaces pour combattre le parasite que les souris avec un PD-L1 non inhibé. “C’était le contraire de ce à quoi nous nous attendions”, dit Hunter, car le dogme aurait suggéré que le blocage de cet inhibiteur de point de contrôle permettrait une meilleure réponse des lymphocytes T effecteurs contre l’infection.

En creusant dans le résultat surprenant, Perry, Hunter et leurs collègues ont réalisé qu’il correspondait à ce que certains chercheurs sur le cancer avaient récemment rapporté. Dans certains cancers, les autres groupes avaient découvert que le blocage de PD-L1 entraînait de moins bons résultats, apparemment en raison d’une augmentation d’une population de Tregs qui limitait la destruction des cellules cancéreuses.

Lorsque l’équipe dirigée par Penn s’est penchée sur le contexte d’un T. gondii infection, ils ont découvert que la molécule de signalisation interféron gamma activait PD-L1, ce qui a précipité une baisse rapide du nombre de Treg. Un inhibiteur de PD-L1 a atténué cet effet et arrêté le crash de Treg. Ce traitement a atténué les effets nocifs de l’inflammation chez la souris mais a également altéré la capacité des lymphocytes T à combattre l’infection. De même, les Treg modifiés pour manquer de PD-1, le récepteur qui interagit avec PD-L1, ont également entraîné une augmentation de l’activité des Treg.

“Il semble que le rapport entre les lymphocytes T effecteurs et les Treg soit vraiment important”, déclare Hunter.

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Alors que les chercheurs commençaient à en savoir plus sur la façon dont les Tregs étaient activés et fonctionnaient pendant une infection, ils étaient curieux de savoir si cette voie fonctionnait lorsque les animaux étaient dans un état normal et sain. Tout comme il existe différents types de lymphocytes T “réguliers”, y compris les lymphocytes T CD8 et CD4 et de nombreuses autres subdivisions, les nouveaux travaux soulignent qu’il existe également des sous-populations de Tregs, qui ont des rôles différents dans le corps. Chez des animaux sains et non infectés, l’équipe a trouvé des différences entre les protéines exprimées par différentes populations de Treg, y compris certaines qui exprimaient PD-1, que les chercheurs ont appelées “Tregs effecteurs”.

“Ces résultats nous ont appris qu’il existe une grande population de cellules Treg positives PD-1 activées présentes dans le cadre normal de la vie quotidienne qui aident à limiter le système immunitaire”, déclare Perry.

“Nous pensons que ces cellules élevées PD-1 sont les Treg les plus actifs”, déclare Hunter. “C’est un paysage complexe, et il est possible que certains traitements inhibiteurs de points de contrôle aient ciblé par inadvertance ces Tregs et pas d’autres, conduisant à des résultats inattendus.”

Dans les enquêtes en cours, Hunter, Perry et leurs collègues continuent d’examiner cette voie, ainsi que ceux impliqués dans d’autres points de contrôle immunitaires. Les résultats pourraient avoir des implications non seulement dans le raffinement des thérapies par inhibiteurs des points de contrôle du cancer, mais également dans la conception de nouvelles stratégies pour le traitement des maladies auto-immunes. “Dans ce cas, vous voudriez augmenter le nombre de Tregs”, explique Hunter. “Peut-être pourrions-nous réfléchir à des moyens d’augmenter ce bras du système immunitaire pour traiter les maladies inflammatoires.”

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Christopher A. Hunter est professeur émérite Mindy Halikman Heyer de pathobiologie à l’École de médecine vétérinaire de l’Université de Pennsylvanie.

Les coauteurs de Hunter sont Joseph A. Perry de Penn Vet, Lindsey Shallberg, Joseph T. Clark, Jodie Gullicksrud, Jonathan H. DeLong, Bonnie B. Douglas, Zachary Lanzar, Keenan O’Dea, Christoph Konradt, Jeongho Park, Daniel Grubaugh, Arielle Glatman Zaretsky, Igor E. Brodsky et David A. Christian ; Andrew P. Hart de l’École de médecine Perelman de Penn ; Renee de Waal Malefyt de Merck & Co. ; et Juhi R. Kuchroo et Arlene H. Sharpe de la Harvard Medical School.

L’étude a été soutenue par l’Institut national des allergies et des maladies infectieuses (subventions AI125563 et AI41158).

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