Contrairement aux attentes, les antagonistes de la vitamine K (AVK) ont réduit le risque d’AVC ischémique et de décès par rapport au rivaroxaban, un inhibiteur du facteur Xa (Xarelto, Janssen) chez des patients atteints de cardiopathie rhumatismale et de fibrillation auriculaire, dans l’essai INVICTUS.
Les patients recevant un AVK, généralement de la warfarine, présentaient un risque 25 % plus faible pour le résultat principal – un composite d’accident vasculaire cérébral, d’embolie systémique, d’infarctus du myocarde ou de décès de cause vasculaire ou inconnue – que ceux recevant du rivaroxaban (risque relatif, 1,25 ; 95 % IC, 1.10 – 1.41).
Cette différence était principalement due à une réduction significative du risque de décès dans le groupe AVK, et sans augmentation significative des saignements majeurs, a rapporté Ganesan Karthikeyan, MD, du All India Institute of Medical Sciences à New Delhi.
“L’AVK devrait rester la norme de soins pour les patients atteints de cardiopathie rhumatismale et de fibrillation auriculaire”, a-t-il conclu lors d’une session d’assistance téléphonique lors du congrès 2022 de la Société européenne de cardiologie (ESC).
L’étude, publiée simultanément dans le Journal de médecine de la Nouvelle-Angleterreest le premier essai contrôlé randomisé pour évaluer le traitement anticoagulant chez les patients atteints de cardiopathie rhumatismale et de fibrillation auriculaire (FA).
« Qui aurait pu deviner ces résultats ? Certainement pas moi », a déclaré le participant invité Renato D. Lopes, MD, MHS, PhD, Duke Clinical Research Institute, Durham, Caroline du Nord. “Pour moi, c’est un exemple classique de plus de la raison pour laquelle nous devons faire des essais randomisés, car ils sont le seul moyen fiable de déterminer les effets du traitement et de conduire la pratique clinique.”
Lacune des preuves
Les cardiopathies rhumatismales touchent plus de 40 millions de personnes, vivant principalement dans des pays à revenu faible et faible à intermédiaire. Environ 20 % des patients symptomatiques souffrent de FA et d’un risque élevé d’AVC, mais les précédents essais de FA excluaient ces patients, a noté Karthikeyan.
INVICTUS a été dirigé par le Population Health Research Institute à Hamilton, Ontario, Canada, et a recruté 4565 patients de 24 pays d’Afrique, d’Asie et d’Amérique latine qui souffraient de cardiopathie rhumatismale, de FA ou de flutter auriculaire, et d’un risque accru d’AVC dû à tout des éléments suivants : CHA2DS2Score VASc de 2 ou plus, sténose mitrale modérée à sévère (surface valvulaire ≤ 2,0 cm2), contraste d’écho spontané auriculaire gauche ou thrombus auriculaire gauche.
Les participants ont été randomisés pour recevoir du rivaroxaban, 20 mg une fois par jour (15 mg/j si la clairance de la créatinine était de 15 à 49 mL/min), ou un AVK titré à un rapport international normalisé (INR) de 2,0 à 3,0.
La warfarine a été utilisée chez 79 % à 85 % des patients affectés à l’AVK, le pourcentage variant d’une visite à l’autre. L’INR était dans l’intervalle thérapeutique chez 33,2 % des patients à l’inclusion, 65,1 % à 3 ans et 64,1 % à 4 ans.
Au cours d’un suivi moyen de 3,1 ans, le résultat principal est survenu chez 446 patients du groupe AVK (6,49 % par an) et 560 patients du groupe rivaroxaban (8,21 % par an). La durée de survie moyenne restreinte pour le critère de jugement principal était de 1675 vs 1599 jours, respectivement (différence, -76 jours ; IC à 95 %, -121 à -31 jours ; P pour la supériorité <.001).
Le taux d’AVC ou d’embolie systémique était similaire entre les groupes AVK et rivaroxaban (75 vs 94 événements), bien que les AVC ischémiques aient été significativement plus faibles avec les AVK (48 vs 74 événements).
Pas d’explication facile
Les décès étaient significativement plus faibles avec les AVK qu’avec le rivaroxaban, à 442 vs 552 (durée moyenne restreinte de survie au décès, 1608 vs 1587 jours ; différence, -72 jours ; IC à 95 %, -117 à -28 jours).
“Cette réduction ne s’explique pas facilement”, a reconnu Karthikeyan. “Nous ne pouvons pas expliquer cette réduction par la réduction des accidents vasculaires cérébraux que nous avons constatée, car le nombre de décès évités par les AVK est bien supérieur au nombre d’accidents vasculaires cérébraux évités. De plus, le nombre de décès était principalement des insuffisances cardiaques ou des morts subites. “
Le nombre de patients présentant des saignements majeurs était également similaire dans les groupes AVK et rivaroxaban (56 vs 40 patients ; P = 0,18), bien que le nombre d’hémorragies mortelles ait été inférieur avec le rivaroxaban (15 contre 4, respectivement).
De par sa conception, il y avait plus d’interactions avec les médecins pour la surveillance mensuelle de l’INR dans le groupe AVK, “mais nous ne pensons pas qu’une réduction aussi importante puisse s’expliquer entièrement par une augmentation des contacts avec les soins de santé”, a-t-il déclaré. De plus, il n’y avait pas de différence significative entre les groupes en ce qui concerne les médicaments pour l’insuffisance cardiaque, les hospitalisations ou la nécessité d’un remplacement valvulaire.
Près d’un quart (23 %) des patients du groupe rivaroxaban ont arrêté définitivement le médicament à l’étude contre seulement 6 % dans le groupe AVK.
Surtout, le bénéfice de la mortalité est apparu beaucoup plus tard que dans d’autres essais et a coïncidé avec le moment où l’INR est devenu thérapeutique à environ 3 ans, a déclaré Karthikeyan. Mais on ne sait pas si cela est dû à l’INR ou à un effet non lié.
Plus de contacts avec les médecins
À la suite de la présentation, le coprésident de la séance, C. Michael Gibson, MD, Baim Institute for Clinical Research, Harvard Medical School, Boston, Massachusetts, a remis en question le taux d’abandon de 23 % du rivaroxaban. “Est-ce vraiment une supériorité de la warfarine ou est-ce la supériorité d’avoir quelqu’un qui vient voir son médecin pour de nombreux contrôles sur son INR?”
En réponse, Karthikeyan a déclaré que les taux d’abandon permanent étaient d’environ 20 % à 25 % dans les essais d’anticoagulants oraux directs de courte durée, tels que RELY, ROCKET-AF et ARISTOLE, et dépassaient 30 % dans ENGAGE-AF avec un suivi de 2,8 ans. en haut.
“Donc, ce n’est pas nouveau”, a-t-il déclaré, ajoutant que 31,4% des patients sous rivaroxaban l’ont fait pour une chirurgie de remplacement valvulaire et ont ensuite reçu un AVK non étudié.
Lopes a déclaré qu’il est important de garder à l’esprit qu’INVICTUS a recruté une “population très différente” qui était plus jeune (âge moyen, 50,5 ans), était beaucoup plus souvent féminine (72,3%) et avait moins de comorbidités que les patients atteints de FA qui n’en avaient pas. ont une cardiopathie rhumatismale dans les essais pivots.
“Il sera intéressant de voir l’effet du traitement en fonction de la gravité de la sténose mitrale, puisque nous avions environ 30 % de sténose mitrale légère et en plus 18 % de patients sans sténose mitrale”, a-t-il ajouté.
Le co-chercheur principal Stuart J. Connolly, MD, du Population Health Research Institute, a déclaré que les contacts avec les médecins pouvaient être un facteur, mais que la différence de mortalité était claire, hautement significative et suffisamment puissante.
“Ce qui est étonnant, c’est que ce que nous voyons ici est quelque chose qui n’a pas été décrit auparavant avec l’AVK ou la warfarine, c’est-à-dire qu’il réduit la mortalité”, a-t-il déclaré. lecoeur.org | Medscape Cardiologie.
Il n’a jamais été démontré que le rivaroxaban réduisait la mortalité dans une condition particulière, et une méta-analyse d’autres nouveaux anticoagulants oraux ne montre qu’une faible réduction de la mortalité, presque entièrement due à moins d’hémorragie intracrânienne que la warfarine, a-t-il ajouté. “Donc, nous ne pensons pas que ce soit un problème avec le rivaroxaban. À certains égards, le rivaroxaban est un spectateur innocent d’un essai de warfarine chez des patients atteints de cardiopathie rhumatismale et de fibrillation auriculaire.”
Connolly a déclaré que davantage de travail est nécessaire pour expliquer les résultats et que des analyses sont prévues pour voir quels patients sont les plus à risque de décès ainsi que pour examiner la relation entre le contrôle de l’INR et les résultats.
“Nous devons faire plus de recherches sur ce qu’il en est des VKA qui pourraient expliquer cela”, a-t-il déclaré. “Est-ce que cela affecte le myocarde d’une manière ou d’une autre, prévient-il la fibrose, y a-t-il un effet hors cible, pas sur le système d’anticoagulation, qui pourrait expliquer cela?”
Athena Poppas, MD, chef de la cardiologie à l’Université Brown, Providence, Rhode Island, et ancienne présidente de l’American College of Cardiology, a déclaré: “INVICTUS est une étude incroyablement importante qui devait être réalisée.”
“Les résultats – bien que décevants et surprenants à certains égards – je ne pense pas que nous puissions les expliquer et changer ce que nous faisons en ce moment”, a-t-elle déclaré. lecoeur.org | Medscape Cardiologie.
Bien que la warfarine soit un médicament bon marché, a déclaré Poppas, il serait extrêmement utile de disposer d’un traitement alternatif pour ces patients. Des études mécanistes sont nécessaires pour comprendre l’avantage de mortalité observé et les faibles taux de saignement, mais des essais d’autres nouveaux anticoagulants sont également nécessaires.
“Mais je ne suis pas sûre que cela arrivera”, a-t-elle ajouté. “Il est peu probable qu’il soit parrainé par l’industrie, ce serait donc un ascenseur très coûteux avec une faible probabilité de succès.”
Dans un éditorial accompagnant l’article, Gregory YH Lip, MD, Université de Liverpool, Royaume-Uni, souligne que les données d’observation montrent des risques similaires ou même plus élevés d’hémorragie majeure avec le rivaroxaban qu’avec la warfarine.
“Pour améliorer les résultats chez ces patients, nous devons donc regarder au-delà de l’anticoagulation seule ou au-delà d’un type de médicament anticoagulant en soi. En effet, une approche unique peut ne pas être appropriée.”
L’étude a été financée par une subvention sans restriction de Bayer AG. Karthikeyan et Poppas ne signalent aucun conflit d’intérêts pertinent.
N Engl J Méd. Publié en ligne le 28 août 2022. Résumé, Éditorial
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