Dans une puissante déclaration de désaccord avec l’approbation par la Food and Drug Administration du médicament controversé de Biogen contre la maladie d’Alzheimer, trois scientifiques ont démissionné du comité indépendant qui a conseillé l’agence sur le traitement.
“C’est peut-être la pire décision d’approbation que la FDA ait prise dont je me souvienne”, a déclaré le Dr Aaron Kesselheim, professeur de médecine à la Harvard Medical School et au Brigham and Women’s Hospital, qui a présenté sa démission jeudi après six ans au sein du comité. .
Il a déclaré que l’approbation par l’agence du médicament, l’aducanumab, qui est commercialisé sous le nom d’Aduhelm, une perfusion intraveineuse mensuelle que Biogen a tarifée à 56 000 $ par an, était erronée “en raison de tant de facteurs différents, à commencer par le fait qu’il n’y a pas de bonnes preuves que le médicament fonctionne.
Deux autres membres du comité ont démissionné plus tôt cette semaine, exprimant leur consternation face à l’approbation du médicament malgré le rejet écrasant du comité après avoir examiné les données des essais cliniques en novembre.
Le comité avait constaté que les preuves ne montraient pas de manière convaincante qu’Aduhelm pouvait ralentir le déclin cognitif chez les personnes aux premiers stades de la maladie – et que le médicament pouvait provoquer des effets secondaires potentiellement graves de gonflement du cerveau et de saignement cérébral. Aucun des 11 membres du comité n’a considéré le médicament prêt à être approuvé : dix ont voté contre et un était incertain.
“L’approbation d’un médicament qui n’est pas efficace a un sérieux potentiel de nuire à la recherche future de nouveaux traitements qui pourraient être efficaces”, a déclaré le Dr Joel Perlmutter, neurologue à la Washington University School of Medicine à St. Louis, qui a été le premier à démissionner. du comité.
« De plus, la mise en œuvre du traitement par l’aducanumab coûtera potentiellement des milliards de dollars, et ces dollars pourraient être mieux dépensés pour développer de meilleures preuves pour l’aducanumab ou d’autres interventions thérapeutiques », a ajouté le Dr Perlmutter.
Shannon P. Hatch, porte-parole de la FDA, a déclaré que l’agence ne commentait pas les questions liées aux membres individuels des comités consultatifs.
Biogen prévoit de commencer à expédier le médicament dans environ deux semaines. Il s’attend à ce que plus de 900 sites à travers le pays, généralement des cliniques de la mémoire qui voient des patients atteints de démence, soient bientôt prêts à administrer le médicament.
La décision de la FDA de lui donner son feu vert, annoncée lundi, a marqué la première approbation d’un traitement contre la maladie d’Alzheimer en 18 ans. Les groupes de défense des patients avaient fait pression pour obtenir l’approbation car il n’y a que cinq autres médicaments disponibles pour la maladie débilitante et ils ne traitent les symptômes de la démence que pendant quelques mois.
Mais depuis au moins l’automne dernier, plusieurs experts respectés, dont certains médecins atteints de la maladie d’Alzheimer qui ont travaillé sur les essais cliniques de l’aducanumab, ont déclaré que les preuves disponibles soulevaient des doutes importants quant à l’efficacité du médicament. Ils ont également déclaré que même s’il pouvait ralentir le déclin cognitif chez certains patients, le bénéfice suggéré – un ralentissement des symptômes pendant environ quatre mois sur 18 mois – pourrait être à peine perceptible pour les patients et ne l’emporterait pas sur les risques d’effets secondaires cérébraux.
Au-delà du prix élevé du médicament, les coûts supplémentaires pour dépister les patients avant le traitement et pour les IRM régulières nécessaires pour surveiller leur cerveau à la recherche de problèmes pourraient ajouter des dizaines de milliers de dollars à la facture. L’assurance-maladie devrait assumer une grande partie de la facture.
« Donner aux patients un médicament qui ne fonctionne pas et qui présente bien sûr des risques importants qui nécessiteront plusieurs IRM au prix de 56 000 $ par an met les patients dans une position très difficile et met également les médecins dans une position difficile”, a déclaré le Dr. dit Kesselheim.
Au-delà de leur conviction que les preuves existantes en faveur d’Aduhelm sont faibles, les membres du comité consultatif qui ont démissionné – ainsi que plusieurs experts éminents de la maladie d’Alzheimer – se sont opposés à deux aspects majeurs de la décision d’approbation de la FDA.
Un problème est que la FDA a approuvé le médicament pour un groupe de patients beaucoup plus large – toute personne atteinte de la maladie d’Alzheimer – que de nombreux experts ne l’avaient anticipé. Les essais cliniques ont testé le médicament uniquement sur des patients atteints de la maladie d’Alzheimer à un stade précoce ou d’une déficience cognitive légère de la maladie.
L’autre problème est qu’une partie importante de la justification de la FDA pour accorder l’approbation était son affirmation selon laquelle la capacité du médicament à attaquer la protéine amyloïde dans le cerveau des patients aiderait à ralentir leurs symptômes cognitifs.
“C’est un problème majeur”, a déclaré le Dr Perlmutter.
Alors que l’amyloïde est considérée comme un biomarqueur de la maladie d’Alzheimer parce que son accumulation dans le cerveau est un aspect clé de la maladie, il existe très peu de preuves scientifiques que la réduction de l’amyloïde peut réellement aider les patients en soulageant leurs problèmes de mémoire et de réflexion.
Les essais cliniques d’autres médicaments réduisant l’amyloïde sur plus de deux décennies n’ont pas réussi à prouver que les médicaments ralentissaient le déclin cognitif. Par conséquent, de nombreux experts ont déclaré qu’il était particulièrement important de disposer de preuves solides de la capacité d’Aduhelm à traiter les symptômes.
En novembre, des responsables de la FDA ont déclaré aux membres du comité consultatif que l’agence ne compterait pas la capacité du médicament à réduire l’amyloïde comme une indication de son efficacité. Mais dans la décision de lundi, la FDA a annoncé qu’elle avait fait exactement cela.
“La FDA a déterminé qu’il existe des preuves substantielles qu’Aduhelm réduit les plaques bêta-amyloïdes dans le cerveau et que la réduction de ces plaques est raisonnablement susceptible de prédire des avantages importants pour les patients”, a déclaré le directeur du Center for Drug Evaluation and Research de la FDA, le Dr. Patrizia Cavazzoni, a écrit sur le site Web de l’agence au sujet de la décision de rendre le médicament disponible dans le cadre d’un programme appelé approbation accélérée.
Mais les membres du comité consultatif ont déclaré que le comité n’avait jamais été informé que l’agence prévoyait d’envisager une approbation basée sur la réduction de l’amyloïde et que leur avis n’avait jamais été demandé sur ce changement important. Le Dr Perlmutter a déclaré que le comité n’avait “pas été mis au courant d’informations supplémentaires ou d’analyses statistiques qui soutiendraient” l’approbation.
Le Dr David Knopman, neurologue clinicien à la Mayo Clinic, a écrit dans un e-mail aux responsables de la FDA les informant de sa démission du comité consultatif mercredi : « La justification du biomarqueur pour l’approbation en l’absence de bénéfice clinique constant après 18 mois de traitement est indéfendable.”
Le Dr Knopman, qui s’était récusé de la réunion de novembre parce qu’il avait été chercheur principal du site pour l’un des essais sur l’aducanumab, a ajouté que « toute la saga de l’approbation de l’aducanumab, culminant lundi avec l’approbation accélérée, a fait un moquerie » du rôle du comité consultatif.
Le Dr Peter Stein, qui dirige le Bureau des nouveaux médicaments du Centre d’évaluation des médicaments et de recherche de la FDA, a déclaré lors d’un briefing avec des journalistes après la décision que les examinateurs de l’agence étaient convaincus par ce qu’il a décrit comme une forte relation entre la réduction de la plaque et le bénéfice clinique potentiel avec Aduhelm, qui, selon lui, n’avait pas été vu dans des études précédentes sur des médicaments conçus pour éliminer l’amyloïde.
Le Dr Stein a également défendu la décision de l’agence d’approuver le médicament pour un groupe aussi large de patients, affirmant qu’il pourrait être pertinent au-delà des premiers stades de la maladie d’Alzheimer.
“Parce que l’amyloïde est une caractéristique de la maladie tout au long de son évolution, on s’attend à ce que ce médicament procure des avantages dans tout ce spectre”, a déclaré le Dr Stein.
Comme condition d’approbation, la FDA a déclaré qu’elle exigerait de Biogen qu’elle mène un autre essai clinique et qu’elle accorderait à la société environ neuf ans pour l’achever. Ces termes concernent également certains experts. Ils disent que pendant ces années, le médicament sera disponible sans restriction, et si le nouvel essai ne trouve pas le médicament bénéfique, l’agence peut révoquer son approbation, mais elle n’est pas obligée de le faire et ne l’a pas toujours fait avec d’autres médicaments.
“Le calendrier qu’ils ont prévu pour le soi-disant essai de confirmation, neuf ans, est problématique”, a déclaré le Dr Kesselheim, qui dirige également le programme de la Harvard Medical School sur la réglementation, la thérapeutique et le droit. “Il va y avoir beaucoup d’utilisation du produit pendant cette période.”
