Alors que certains types de virus à ARN se dissimulent pour se cacher à l’intérieur d’une cellule et créer des copies d’eux-mêmes, une « enzyme détective » pourrait être à l’écoute de leur localisation. Une légère variation dans leur code génomique donne aux cellules de certaines personnes la capacité de produire ce capteur.
De nombreux virus à ARN à brin positif partagent une stratégie pour éviter la détection par le système immunitaire d’une cellule jusqu’à ce qu’ils puissent augmenter leur nombre. Parmi eux se trouvent le virus SARS-CoV-2, des flavivirus tels que West Nile et Zika, ainsi que les picornavirus à l’origine de la polio et de certaines inflammations cardiaques et cérébrales.
Après avoir envahi une cellule, ces types de virus occupent une partie d’une membrane intracellulaire, au sein du système de membranes qui forment des compartiments à l’intérieur de la cellule. Les virus utilisent cet organite modifié comme refuge pour se répliquer. Leurs produits viraux sont ainsi protégés de la plupart des capteurs immunitaires innés de la cellule.
Une nouvelle étude examine comment une variante de l’enzyme, l’oligoadénylate synthétase 1, cible les cachettes de ces virus. Cette isoforme de l’enzyme est appelée OAS1 p46. La famille de capteurs OAS est incitée par l’interféron à rechercher des virus à ARN ou leurs emplacements. Cette reconnaissance aide la cellule à se défendre contre l’attaque.
Bien que de nombreuses recherches aient documenté l’importance des protéines OAS dans l’activation d’une enzyme qui clive l’ARN viral afin d’empêcher une variété de virus différents de se répliquer, on sait peu de choses sur la façon dont les protéines OAS individuelles contribuent à cette étendue d’activité antivirale.
La plupart des capteurs de virus à ARN d’une cellule sont déployés pour détecter les virus dans le cytosol qui se trouve entre le noyau et la membrane externe de la cellule. Ils détectent l’ARN viral qui s’accumule dans le cytosol pendant l’infection.
En revanche, l’isoforme de la protéine OAS1 p46 se concentre sur le système endomembranaire, en particulier le réticulum endoplasmique et l’appareil de Golgi. Le Golgi est une salle d’expédition cellulaire où les protéines sont conditionnées et expédiées.
L’isoforme OAS1 p46 est également prénylée, une optimisation biochimique qui, dans ce cas, donne à cette protéine la capacité de circuler vers les membranes. Cette isoforme a également une aide supplémentaire des acides aminés à l’extrémité de la protéine qui améliore également son activité antivirale.
« Cibler les capteurs d’ARN innés sur le système endomembranaire peut améliorer leur capacité à détecter l’ARN généré par les virus qui utilisent ces compartiments pour la réplication », ont noté les chercheurs dans leur article publié dans eLife.
L’auteur principal de l’article est Ram Savan, professeur agrégé d’immunologie à la faculté de médecine de l’Université de Washington à Seattle. Son laboratoire explore comment les variations et la régulation des gènes de l’immunité innée aident à déterminer la résistance ou la susceptibilité aux infections virales graves qui nous affectent.
Les principaux auteurs de l’étude internationale multi-institutionnelle sont Frank W. Soveg, un récent étudiant diplômé du Ram Savan Lab et Johannes Schwerk, instructeur par intérim en immunologie à l’UW School of Medicine. Tous trois sont également membres du UW Center for Innate Immunity and Immune Disease.
Les auteurs ont découvert que la localisation de l’isoforme OAS1 p46 sur ces membranes améliore l’accès des capteurs viraux de la cellule aux sites de réplication virale. Cela se traduit à son tour par une activité antivirale plus forte contre les types de virus à ARN qui ont tendance à utiliser cette tactique de dissimulation dans une membrane pour se multiplier secrètement.
“Notre analyse virologique”, a observé Ram Savan, “montre que l’isoforme OAS1 p46 est pan-antivirale contre plusieurs virus à ARN à brin positif, notamment le flavivirus, le picornavirus et le SRAS-CoV-2.”
Les scientifiques ont ensuite analysé la génétique humaine derrière l’isoforme OAS1 p46 et les avantages d’avoir cette variante génétique, en examinant des échantillons de laboratoire de patients touchés par COVID-19.
« Dans cette étude », a noté Ram Savan, « nous identifions une variante causale d’un seul nucléotide dans le gène de l’oligoadénylate synthétase 1 qui prédit la gravité du COVID-19. »
Savan a expliqué que les données génétiques montrent une forte association de l’allèle A qui produit l’isoforme de la protéine OAS1 p42 avec une maladie COVID-19 sévère nécessitant une ventilation mécanique des patients. D’autre part, l’allèle G produisant la protéine OAS1p46 protège du COVID-19 sévère. Les résultats des patients du nord-ouest du Pacifique ont été reproduits dans une plus grande cohorte européenne.
En résumé, les scientifiques ont noté que leurs résultats montrent que le ciblage des endomembranes est vital pour l’action antivirale de l’OAS1 contre des types spécifiques d’agents pathogènes échappant à l’immunité. Le travail démontre à quel point un tel ciblage intracellulaire est essentiel pour détecter les virus dangereux qui se répliquent sur ces membranes. Les résultats suggèrent également que le contrôle de la réplication du SRAS-CoV-2 au début de l’infection, grâce aux actions de l’isoforme OAS1-p46, est un facteur important pour réduire la gravité de la maladie COVID-19.
Ce projet a été financé par les National Institutes of Health (subventions AI145974, AI108765, AI135437, AI104002, AI118916, AI145296, AI127463, AI100625, AI106677, GM007270 et AI140530 ; T32 HL007312) ; Bourse de recherche postdoctorale de la Fondation allemande pour la recherche et soutien du programme de bourses Irvington de l’Institut de recherche sur le cancer.
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