Un inhibiteur topique d’HDAC a réduit la taille du BCC dans les premières études

Dans le premier essai clinique d’un inhibiteur topique de l’histone désacétylase (HDAC), le remetinostat a montré une efficacité clinique sur plusieurs types de tumeurs de carcinome basocellulaire (CBC), selon une étude présentée lors de la réunion annuelle de la Society for Investigative Dermatology.

“Nos résultats démontrent une diminution cliniquement significative de la taille de la tumeur en réponse à 6 semaines de traitement topique au remetinostat à 1 % dans 70 % des tumeurs per protocole, avec 55 % atteignant une résolution pathologique complète”, James M. Kilgour, MD, chercheur postdoctoral membre du Sarin Lab de l’Université de Stanford (Californie), a déclaré lors de la réunion.

L’excision chirurgicale est le traitement préféré du CBC, mais il existe toujours un besoin d’options de traitement non invasives, a déclaré Kilgour. “Compte tenu de la morbidité potentielle associée à l’excision, en particulier pour les patients présentant des tumeurs multiples ou récurrentes, tels que les patients immunodéprimés ou les patients atteints du syndrome de Gorlin, un traitement topique efficace et tolérable serait un avantage significatif”, a-t-il noté.

Auparavant, dans une expérience de criblage in silico, Kilgour et ses collègues ont identifié les inhibiteurs de HDAC comme « la meilleure thérapie prédite » pour le traitement du BCC, et ont découvert que dans les études sur les souris, les inhibiteurs de HDAC étaient capables de supprimer la croissance des lignées cellulaires BCC et des allogreffes BCC.

Le rémétinostat, un inhibiteur pan-HDAC, est à l’étude comme traitement du lymphome cutané à cellules T.

On pense que les inhibiteurs d’HDAC “modifient l’expression des oncogènes clés et des suppresseurs de tumeurs par la modification épigénétique des protéines histones et non histones”, a-t-il noté.

Pour évaluer l’efficacité du remetinostat topique pour le CBC, les chercheurs ont recruté 30 patients atteints de 49 tumeurs du CBC dans un essai de phase 2, ouvert, à un seul bras. Les participants avaient des tumeurs de plus de 5 mm de diamètre et avaient été référés en chirurgie à Stanford avant l’inscription. Les patients avaient en moyenne 59 ans, 63 % étaient des hommes et 90 % étaient de race blanche ; 59,2 % des participants avaient des tumeurs d’un diamètre supérieur à 10 mm, les autres avaient des tumeurs d’un diamètre de 10 mm ou moins.

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Après que les tumeurs aient été photographiées et mesurées, les participants ont reçu 6 semaines de traitement au remetinostat topique, suivies d’une mesure finale et d’une photographie des tumeurs à 8 semaines et d’une excision chirurgicale. Le gel topique de remetinostat à 1 % a été appliqué trois fois par jour sous bandage occlus.

Dans l’ensemble, 25 participants avec 33 tumeurs ont été inclus dans l’analyse per protocole. À 8 semaines, il y avait une diminution d’au moins 30 % du diamètre par rapport à la valeur initiale pour 69,7 % des tumeurs chez ces patients, avec 17 des 33 tumeurs montrant une réponse complète à la semaine 8.

En ce qui concerne les sous-types de tumeurs, il y avait un taux de réponse global de 100 % pour les 6 tumeurs BCC superficielles (1 réponse partielle, 5 réponses complètes), un TRG de 68,2 % pour les 22 tumeurs nodulaires (5 réponses partielles, 10 réponses complètes) et un taux de 66,7 % ORR pour les 3 tumeurs infiltrantes (pas de réponses partielles, 2 réponses complètes). Il n’y avait pas de réponses partielles ou complètes pour les deux tumeurs micronodulaires.

La plupart des événements indésirables de l’étude étaient des réactions médicamenteuses localisées, sans événement indésirable grave ou systémique, a noté Kilgour, avec 10 tumeurs ne démontrant aucune réaction ou une réaction de grade 1, et 23 tumeurs ayant une réponse de grade 2 ou de grade 3.

Les chercheurs ont également utilisé un logiciel d’imagerie (ImageJ) pour évaluer la diminution moyenne de la surface tumorale transversale. Les résultats de l’analyse ont montré une diminution moyenne à 8 semaines de la ligne de base de 71,5%. De plus, l’évaluation histologique à 8 semaines a démontré que 54,8% des tumeurs avaient une résolution pathologique complète.

« À l’avenir, nous plaidons pour un essai de suivi en aveugle, randomisé et contrôlé du remetinostat avec une plus grande diversité de participants », a déclaré Kilgour. “Plus précisément, une plus grande puissance est nécessaire pour comprendre quels sous-types histologiques de BCC répondront le mieux au traitement et nous devons comprendre la durabilité à long terme de la résolution tumorale.”

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Le rémétinostat prometteur comme traitement topique du CBC

Dans une interview, Beth G. Goldstein, MD, dermatologue et chirurgien de Mohs à Chapel Hill, Caroline du Nord, a noté que l’étude préliminaire était « un rapport passionnant d’une option non chirurgicale sûre et bien tolérée pour les patients atteints de CBC superficiels sur le tronc et extrémités”, qui a le potentiel d’être utilisé à l’avenir pour les CBC non superficiels. L’étude montre que les BCC superficiels peuvent répondre à un taux de 100 % sur les zones non faciales, a déclaré Goldstein, qui n’a pas participé à la recherche. “Ces lésions peuvent être assez importantes avec des risques plus élevés de récidive et des difficultés de soin des plaies.

“Ce type de thérapie dirigée continue, espérons-le, à être perfectionné pour le traitement du CBC qui évite les cicatrices et est bien toléré”, a-t-elle ajouté.

Goldstein a commenté que la résolution pathologique complète de 54,8% “était encore inacceptablement faible pour les types de tumeurs restants”. Pour ces cas, a-t-elle déclaré, le remetinostat pourrait éventuellement “fournir une option topique en tant que traitement d’appoint pour potentiellement réduire la taille du CBC avant l’ablation chirurgicale”, comme alternative à un traitement systémique comme le vismodegib (Erivedge).

Goldstein a déclaré que les points forts de l’étude résidaient dans la variété des tumeurs, un suivi étroit avec une évaluation histologique et des signaux de sécurité. En termes de limitations, elle a dit s’il y avait des cas de syndrome de Gorlin n’était pas clair. En outre, au moins 30% des CBC ont un type de tumeur mixte sur la chirurgie de Mohs qui diffère de la biopsie originale, et “il n’y avait aucune mention si la tumeur résiduelle restait avec la même histologie”, a-t-elle déclaré.

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À l’avenir, un grand essai randomisé est justifié pour stratifier le syndrome de Gorlin, les patients immunodéprimés et d’autres types de tumeurs sous-représentés dans cette étude, tels que les tumeurs micronodulaires, a déclaré Goldstein. Les études futures devraient également examiner l’impact du remetinostat sur le CBC dans les zones du visage, l’effet de plusieurs applications et les performances de la thérapie en tant que traitement d’appoint avant la chirurgie.

Cette étude a été financée par Medivir, la Fondation Damon Runyon, le National Cancer Institute, une bourse d’étudiants en médecine Hambrick de l’American Skin Association et Stanford Medical Scholars. Kilgour et Goldstein n’ont signalé aucune divulgation financière pertinente.

Cet article a été initialement publié sur MDedge.com, qui fait partie du réseau professionnel Medscape.

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