Un panel de la FDA rejette la pimavansérine pour la psychose d’Alzheimer

Un comité consultatif de la Food and Drug Administration (FDA) des États-Unis a rejeté l’antipsychotique atypique pimavansérine (Nuplazide, Acadia Pharmaceuticals) pour le traitement de la psychose de la maladie d’Alzheimer (ADP).

Lors d’un vote à 9 contre 3, le Comité consultatif sur les médicaments psychopharmacologiques (PDAC) a constaté que le fabricant du médicament n’avait pas fourni de preuves convaincantes de son efficacité chez les patients atteints d’ADP.

Le rejet d’aujourd’hui était le deuxième en autant d’années pour une nouvelle indication de la pimavansérine, approuvée en 2016 pour la psychose de la maladie de Parkinson (PDP).

En avril 2021, la FDA a rejeté la demande de nouveau médicament supplémentaire d’Acadia pour étendre l’indication du médicament afin d’inclure le traitement de toutes les psychoses liées à la démence, quelle que soit la cause sous-jacente de la démence, citant des problèmes avec deux études que la société a présentées comme preuve d’efficacité.

Pour la demande actuelle, Acadia a soumis une nouvelle analyse de ces études, mais a limité sa demande à l’ADP, qui touche jusqu’à 30 % des patients atteints de la maladie d’Alzheimer (MA) et n’a actuellement aucun traitement approuvé.

Les membres du comité qui s’opposaient à la demande ont été émus par les témoignages de soignants et de cliniciens qui traitent des patients atteints d’ADP, mais ont finalement décidé que les preuves présentées par Acadia n’atteignaient pas le seuil nécessaire pour démontrer l’efficacité d’une indication élargie.

“Parfois, j’ai du mal à prendre une décision au sein d’un comité consultatif, mais pas aujourd’hui”, a déclaré Dean Follmann, PhD, directeur adjoint pour la biostatistique, Institut national des allergies et des maladies infectieuses, Bethesda, Maryland, à propos de son vote “non”.

Manque d’efficacité

La pimavansérine est un agoniste et antagoniste inverse sélectif de la sérotonine ciblant préférentiellement la 5-HT_2A récepteurs, dont on pense qu’ils jouent un rôle important dans la psychose, la schizophrénie, la dépression et d’autres troubles neuropsychiatriques.

Lorsqu’elle a rejeté la demande originale et plus large d’Acadia pour la pimavansérine pour toutes les psychoses liées à la démence, la FDA a constaté que l’essai de phase 3 HARMONY, auparavant couvert par Actualités médicales Medscape, manquait de puissance pour évaluer l’efficacité dans des sous-groupes spécifiques de patients atteints de démence et manquait de signification statistique de l’efficacité chez les patients atteints de MA. En outre, il a noté que les résultats globaux semblaient être motivés par les résultats chez les patients atteints de démence de la maladie de Parkinson, une condition déjà couverte par l’indication approuvée.

La FDA a constaté que la deuxième étude, désignée lors de l’audience d’aujourd’hui sous le nom d’étude 019, qui avait également été rapportée précédemment par Actualités médicales Medscapen’était pas “une étude adéquate et bien contrôlée”.

Plus précisément, l’agence a soulevé des inquiétudes concernant les “écarts de protocole”, tels que l’inclusion de patients qui n’avaient pas de documentation claire indiquant que des symptômes psychotiques se sont développés après l’établissement d’un diagnostic de MA et de patients qui ont reçu des médicaments d’exclusion au moment de la randomisation.

Les discussions entre Acadia et la FDA se sont poursuivies au cours de la dernière année, l’entreprise soumettant de nouvelles analyses et réponses. Un document d’information de la FDA publié jeudi avant la réunion du comité semblait suggérer que l’agence était satisfaite de la réponse d’Acadia.

Manque de diversité

Aujourd’hui, le comité consultatif n’était pas d’accord, soulignant les mêmes préoccupations soulevées l’an dernier. Les membres ont soulevé des inquiétudes concernant la diversité des patients dans l’essai HARMONY, qui comprenait une population d’étude presque entièrement blanche et principalement masculine.

De plus, bien que les résultats à 26 semaines aient démontré une nette amélioration des symptômes de la psychose dans l’ensemble, les membres du comité ont noté que, encore une fois, ces résultats étaient largement motivés par l’efficacité chez les patients atteints de démence de la maladie de Parkinson, pour lesquels le médicament est déjà approuvé.

Lors de la discussion de l’étude de phase 2 019, le comité a noté que si l’étude répondait au critère principal d’amélioration de la psychose à 6 semaines, ces réponses positives n’ont été trouvées à aucun autre moment de l’étude de 12 semaines.

“Bien que cela ait pu avoir un effet numérique positif dans l’étude, les preuves ne sont vraiment pas là pour le soutenir”, a déclaré Follman.

Follman et d’autres membres du comité ont appelé à des essais supplémentaires qui se concentrent sur les patients atteints de la maladie d’Alzheimer, ont un suivi plus long et incluent une plus grande diversité de genre et de race dans la population étudiée. Ils ont également demandé plus d’informations sur toute utilisation hors AMM de la pimavansérine pour l’ADP depuis son approbation pour le PDP en 2016.

Un besoin non satisfait

La plupart des personnes qui ont témoigné au cours de la période de consultation publique ont plaidé auprès du comité pour voter en faveur de la nouvelle indication, partageant des histoires de membres de la famille et de patients atteints d’ADP.

“Je soigne et étudie des patients atteints de la maladie d’Alzheimer et d’autres démences depuis plus de 30 ans et je peux vous dire très simplement que si elle n’est pas traitée, la psychose a des conséquences importantes et parfois dévastatrices pour nos patients”, a déclaré Pierre Tariot, MD, directeur du Banner Alzheimer’s Institute et professeur de recherche en psychiatrie à l’Université de l’Arizona College of Medicine à Tucson, et chercheur dans l’essai HARMONY.

Les membres du comité qui ont voté contre la demande ont rapidement convenu que l’absence d’un traitement approuvé pour l’ADP présente une difficulté.

“Je suis un neurologue qui soigne des patients depuis plus de 20 ans”, a déclaré Madhav R. Thambisetty, MD, PhD, chercheur principal à l’Institut national sur le vieillissement et professeur adjoint de neurologie à la Johns Hopkins University School of Medicine, Baltimore, Maryland. “Je reconnais le besoin non satisfait sur le terrain, je pense juste que le besoin non satisfait ne doit pas être une justification pour faire des économies.”

Le comité ne s’est pas concentré sur la sécurité des médicaments ou sur les besoins non satisfaits dans ses délibérations, bien que des informations sur les deux aient été présentées lors de la réunion.

Commentant son non-vote, Walter S. Dunn, MD, PhD, membre de la PDAC, professeur clinicien adjoint de psychiatrie à l’Université de Californie à Los Angeles et directeur du service de psychiatrie interventionnelle au West Los Angeles Veterans Affairs Medical Center, a déclaré qu’il espère que la FDA examinera ces questions plus largement au fur et à mesure qu’elle terminera son examen.

“Les questions soumises au comité ont été étroites et précises, donc je suis convaincu que l’agence adoptera une approche plus large dans sa décision finale concernant l’approbation”, a déclaré Dunn.

Commentant la décision de Actualités médicales Medscape, Howard Fillit, MD, cofondateur et directeur scientifique de l’Alzheimer’s Drug Discovery Foundation, a qualifié la nouvelle de décevante, “mais bien que le besoin non satisfait d’un traitement pour l’ADP soit clair, il est essentiel que les traitements approuvés répondent à des critères d’innocuité et d’efficacité rigoureux afin que nous puissions offrir aux patients des médicaments avec des avantages évidents.”

La FDA rendra sa décision finale d’ici le 4 août.

Trouvez une liste des membres du comité de vote et tous les documents liés à la réunion sur le site Web de la FDA.

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