Le balovaptan, un nouveau médicament qui se lie aux récepteurs de la vasopressine 1A (V1a) et les bloque, n’améliore pas la communication sociale chez les enfants et les adolescents atteints de troubles du spectre autistique (TSA), selon de nouvelles recherches.
L’analyse d’efficacité d’un essai de phase 2 a inclus plus de 160 participants, ce qui en fait le plus grand du genre à ce jour, notent les enquêteurs.
Bien que les résultats aient été négatifs, l’étude fournit des informations utiles pour éclairer les futurs essais cliniques, l’investigateur de l’étude Eric Hollander, MD, directeur du programme Autism and Obsessive Compulsive Spectrum et professeur de psychiatrie et de sciences du comportement à l’Albert Einstein College of Medicine, Bronx, New York, dit Actualités médicales Medscape.
Par exemple, il fournit des indices sur les changements possibles dans la conception de l’étude, les critères d’entrée des sujets et les mesures des résultats, a noté Hollander.
“Cette étude nous indique également que le renforcement des compétences, telles que les compétences en communication, à partir de zéro est très différent de la simple diminution des comportements problématiques tels que les comportements perturbateurs – et que nous devons comprendre comment nous pouvons combiner ce type de médicaments avec des traitements psychosociaux dans l’avenir”, a-t-il déclaré.
Les résultats ont été publiés en ligne le 6 juillet dans JAMA Psychiatrie.
Symptômes de base du TSA
Les médicaments actuellement approuvés par la Food and Drug Administration des États-Unis ne ciblent pas les principaux symptômes du TSA, qui comprennent les comportements restrictifs ou répétitifs et les difficultés de communication. L’interaction sociale et la communication sont en partie modulées par les neuropeptides, dont la vasopressine.
Des études antérieures sur des thérapies qui bloquent les récepteurs de la vasopressine se sont révélées prometteuses. Tel que rapporté par Actualités médicales Medscape, les résultats de l’étude de phase 2 VANILLA chez les jeunes adultes de haut niveau atteints de TSA ont montré un changement significatif avec le balovaptan sur le critère de jugement secondaire de l’amélioration du score sur les échelles de comportement adaptatif de Vineland.
L’essai clinique de phase 2 actuel, connu sous le nom d’aV1ation, incluait des enfants âgés de 5 à 12 ans et des adolescents âgés de 13 à 17 ans atteints de TSA et d’un QI ≥ 70. Le recrutement s’est déroulé dans 41 sites à travers les États-Unis.
Tous les participants ont été répartis au hasard pour recevoir l’équivalent d’une dose adulte de 10 mg de balovaptan ou d’un placebo.
Le critère d’évaluation principal était le changement de la ligne de base à 24 semaines sur le composite à deux domaines Vineland-II évalué par le soignant (2DC), qui combine les domaines sociaux et de communication.
L’analyse d’efficacité a inclus 167 participants (âge moyen, 12,1 ans ; 83,2 % d’hommes ; 79,6 % de race blanche). Parmi ceux-ci, 86 ont reçu le traitement actif et 81 ont reçu le placebo.
“Les différences de traitement entre les groupes ont été estimées à l’aide de la moyenne des moindres carrés (LSM) avec des IC à 90 %”, rapportent les chercheurs.
Aucune différence significative
Les résultats n’ont montré aucune différence significative dans le changement du score Vineland-II 2DC pour le balovaptan (LSM, 2,17) par rapport au placebo (LSM, 2,34). La différence de LSM ajusté était de -0,16 (IC à 90 %, -2,56 à 2,23 ; P = 0,91).
Il n’y avait pas non plus de différences significatives dans aucun des critères d’évaluation secondaires. Hollander a noté que c’était le cas, que le résultat ait été évalué par des soignants ou des cliniciens, et cela pourrait être dû à un “biais d’attente”.
“S’il y a beaucoup de bruit sur le fait qu’il existe un nouveau médicament qui pourrait aider les principaux symptômes comme la communication sociale, et que rien n’existe actuellement, les membres de la famille ou les cliniciens peuvent avoir des attentes élevées et cela pourrait contribuer à une réponse placebo élevée”, a-t-il déclaré.
Il a ajouté qu’un autre facteur pouvant contribuer au manque de séparation entre le médicament actif et le placebo était l’âge de la population de patients. Peut-être que les moins de 5 ans auraient mieux réussi le traitement, a-t-il dit.
“Si nous pouvons intervenir à un stade plus précoce, nous pourrions être en mesure de montrer un changement plus important”, a déclaré Hollander.
Il a noté que les participants à l’étude actuelle avaient déjà des difficultés avec la communication sociale “et il est difficile de développer ces compétences alors qu’elles n’existaient pas auparavant”.
Peut-être que le génotypage devrait être utilisé pour sélectionner les sous-groupes les plus susceptibles de répondre, a-t-il ajouté.
Moins dynamique que les peptides ?
Hollander a suggéré qu’une intervention pharmaceutique autre que le balovaptan oral pourrait être plus efficace. “Nous sommes assez confiants que ce médicament particulier, administré de cette manière particulière, pourrait ne pas être efficace”, a-t-il déclaré.
Il a noté que bien que le peptide vasopressine soit “pompé de manière pulsatile” en réponse à l’engagement social, “ce composé se lie simplement au récepteur et y reste, il y a donc moins d’effet dynamique que nous voyons avec ces systèmes peptidiques dans le vrai monde.”
L’administration d’un agent pharmaceutique de manière pulsatile et peut-être l’associer à une formation aux compétences sociales pourrait fournir “une séparation plus durable et plus importante du médicament et du placebo”, a déclaré Hollander.
Il pourrait également être nécessaire de développer des mesures de résultats plus fiables. “Nous devrons peut-être développer des biomarqueurs numériques plus proches du dysfonctionnement neurobiologique sous-jacent de la maladie et qui pourraient être plus sensibles au changement qu’une mesure parentale ou clinique”, a déclaré Hollander.
La bonne nouvelle est que le traitement n’a “essentiellement, absolument aucun effet secondaire”, a-t-il noté. “Les enfants n’ont pas été mis sous sédation, ils n’ont pas eu d’effets secondaires moteurs, ils n’ont pas pris de poids et il n’y a pas eu de difficultés cognitives.”
Une réponse placebo robuste, comme l’a montré cette étude, pose un défi important pour le développement de médicaments dans le domaine de l’autisme en général, a noté Hollander.
“Et cela devient un problème encore plus important lorsque nous étudions des composés qui n’ont pas d’effets secondaires”, a-t-il déclaré.
La mise en scène
Commentant l’étude de Actualités médicales MedscapeRachel Brown, MBBS, professeure et titulaire de la chaire de psychiatrie et de sciences du comportement à la faculté de médecine de l’Université du Kansas à Wichita, a salué l’étude pour sa « bien conception » et sa puissance statistique suffisante pour susciter la confiance dans les résultats.
Cependant, une partie de ce qui distingue cette étude est qu’elle est négative, a-t-elle noté. “Nous savons historiquement que les études négatives ne sont pas publiées”, a déclaré Brown, qui n’a pas participé à la recherche.
“C’est un excellent exemple d’une intervention initialement prometteuse qui avait de bonnes bases pour penser qu’elle avait des avantages, mais quand ils ont fait une très bonne étude, ils ont trouvé que cela n’aidait pas”, a-t-elle déclaré.
Brown a convenu avec les enquêteurs que l’étude ouvre la voie au développement de meilleurs biomarqueurs et à la réalisation de recherches supplémentaires pour déterminer si ce médicament pourrait mieux fonctionner dans certains sous-groupes, chez les jeunes enfants ou chez ceux ayant une constitution génétique particulière.
La L’étude a été financée par F. Hoffmann-La Roche Ltd. Hollander a déclaré avoir reçu des subventions de recherche du Département américain de la Défense, de la Food and Drug Administration des États-Unis, de GW Pharma et de F. Hoffmann-La Roche Ltd et des allocations éditoriales d’Elsevier. Il a également siégé à des conseils consultatifs scientifiques pour GW Pharma et F. Hoffmann-La Roche Ltd. Brown n’a signalé aucune relation financière pertinente.
JAMA Psychiatrie. Publié en ligne le 6 juillet 2022. Résumé
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