Des chercheurs de l’Université de Californie à Berkeley ont découvert qu’un médicament autrefois largement utilisé pour sevrer les alcooliques de l’alcool aide à améliorer la vue chez les souris atteintes de dégénérescence rétinienne.
Le médicament peut raviver la vue chez les humains atteints de la maladie héréditaire de la rétinite pigmentaire (RP), et peut-être dans d’autres troubles de la vision, y compris la dégénérescence maculaire liée à l’âge.
Un groupe de scientifiques dirigé par Richard Kramer, professeur de biologie moléculaire et cellulaire à l’UC Berkeley, avait précédemment montré qu’un produit chimique – l’acide rétinoïque – est produit lorsque les cellules photosensibles de la rétine, appelées bâtonnets et cônes, meurent progressivement. Ce produit chimique provoque une hyperactivité dans les cellules ganglionnaires de la rétine, qui envoient habituellement des informations visuelles au cerveau. L’hyperactivité interfère avec leur encodage et le transfert d’informations, obscurcissant la vision.
Il s’est rendu compte, cependant, que le médicament disulfirame – également appelé Antabuse – inhibe non seulement les enzymes impliquées dans la capacité du corps à dégrader l’alcool, mais également les enzymes qui fabriquent l’acide rétinoïque. Dans de nouvelles expériences, Kramer et son collaborateur Michael Goard, qui dirige un laboratoire à l’UC Santa Barbara (UCSB), ont découvert que le traitement au disulfirame diminuait la production d’acide rétinoïque et rendait les souris presque aveugles bien meilleures pour détecter les images affichées sur un écran d’ordinateur.
Kramer soupçonne que l’acide rétinoïque joue un rôle identique chez les personnes ayant une perte de vision. Mais les expériences mesurant l’acide rétinoïque dans l’œil n’ont pas été faites sur l’homme car elles seraient trop invasives.
Le disulfirame – dont l’utilisation est déjà approuvée par la Food and Drug Administration (FDA) – pourrait établir ce lien. Les chercheurs prévoient de s’associer à des ophtalmologistes pour mener un essai clinique du disulfiram sur des patients atteints de RP. L’essai serait réalisé sur un petit groupe de personnes atteintes de dégénérescence rétinienne avancée, mais pas encore complète.
“Il peut y avoir une longue fenêtre d’opportunité dans laquelle la suppression de l’acide rétinoïque avec des médicaments comme le disulfirame pourrait considérablement améliorer la basse vision et faire une réelle différence dans la qualité de vie des gens”, a déclaré Kramer, titulaire de la chaire CH et Annie Li en biologie moléculaire des maladies à UC Berkeley et membre du Helen Wills Neuroscience Institute du campus. “Parce que le médicament est déjà approuvé par la FDA, les obstacles réglementaires sont faibles. Ce ne serait pas un remède permanent, mais à l’heure actuelle, il n’existe aucun traitement disponible qui améliore même temporairement la vision.”
Kramer, Goard et leurs collègues – Michael Telias, ancien boursier postdoctoral de l’UC Berkeley maintenant au centre médical de l’Université de Rochester, et Kevin Sit de l’UCSB – publieront leurs conclusions le 18 mars dans la revue Avancées scientifiques.
Kramer a reconnu que le disulfirame n’était peut-être pas pour tout le monde. Lorsqu’il est combiné à la consommation d’alcool, le médicament peut avoir des effets secondaires graves, notamment des maux de tête, des nausées, des crampes musculaires et des bouffées vasomotrices.
“Si vous prenez de la drogue, que vous rétrogradez et que vous prenez un verre, vous aurez immédiatement la pire gueule de bois de votre vie”, a-t-il déclaré, “et c’est ce qui en fait un puissant moyen de dissuasion pour la consommation d’alcool”.
Mais si le disulfirame peut améliorer la vision, des thérapies plus ciblées pourraient être recherchées qui n’interfèrent pas avec la dégradation de l’alcool ou d’autres fonctions métaboliques. Les chercheurs ont déjà testé un médicament expérimental nommé BMS 493 qui inhibe le récepteur de l’acide rétinoïque, et ils ont également utilisé une technique d’interférence ARN – un type de thérapie génique – pour abattre le récepteur. Ces deux procédures ont également considérablement amélioré la vision chez les souris atteintes de RP.
Dégradation des photorécepteurs
Il y a trois ans, Kramer et ses collègues ont rapporté que l’acide rétinoïque générait un bruit sensoriel qui interférait avec la vision restante chez les souris atteintes de RP de la même manière que les bourdonnements dans les oreilles, connus sous le nom d’acouphènes, peuvent interférer avec l’audition chez les personnes qui perdent la sensibilité aux vibrations. cellules de l’oreille interne. Ils ont montré que l’inhibition du récepteur de l’acide rétinoïque réduisait le bruit et augmentait les comportements simples d’évitement de la lumière chez ces souris.
Mais les souris traitées avec les médicaments voient-elles réellement mieux ?
La nouvelle étude fournit la preuve qu’ils le font. Tout d’abord, lorsque les souris étaient jeunes et avaient des rétines saines, elles ont été entraînées à reconnaître et à réagir à une simple image de rayures noires et blanches affichée sur un écran d’ordinateur. Un mois plus tard, après que la plupart des bâtonnets et des cônes aient dégénéré, l’image a été montrée à nouveau. Les chercheurs ont découvert que les souris traitées avec du disulfirame ou du BMS 493 répondaient assez bien, même si l’image était floue. En revanche, les souris recevant un placebo n’ont pas répondu, même si l’image était nette et claire.
Dans un deuxième type d’étude, les scientifiques ont utilisé un microscope spécial et un indicateur de protéine fluorescente pour éclairer et examiner les réponses de milliers de cellules dans le cerveau à des scènes visuelles beaucoup plus complexes – un clip de film hollywoodien, rejoué plusieurs fois. Les cellules individuelles du cerveau des souris malvoyantes atteintes de RP ont répondu préférentiellement à des images particulières du film, et leurs réponses étaient beaucoup plus fortes et plus fiables que celles des souris qui avaient été traitées avec du disulfirame ou du BMS 493.
Les réponses étaient si fiables, a déclaré Kramer, que les enquêteurs ont pu déduire quelle scène spécifique avait déclenché la réponse de la cellule, mais uniquement chez les souris qui avaient été traitées avec l’un des médicaments.
Les résultats comportementaux et les résultats de l’imagerie cérébrale suggèrent que les médicaments améliorent la vision et pas seulement la détection de la lumière.
“Les souris traitées voient vraiment mieux que les souris sans médicaments. Ces souris particulières pouvaient à peine détecter des images à ce stade avancé de la dégénérescence. Je pense que c’est assez dramatique”, a déclaré Kramer.
En 2019, Kramer et son équipe ont expliqué le mécanisme de l’hyperactivité causée par la dégénérescence. Ils ont découvert que l’acide rétinoïque, qui est bien connu comme signal de croissance et de développement chez les embryons, inonde la rétine lorsque les photorécepteurs – les bâtonnets, sensibles à la faible lumière, et les cônes, nécessaires à la vision des couleurs – meurent. En effet, les photorécepteurs sont remplis de protéines sensibles à la lumière appelées rhodopsine, qui contiennent du rétinaldéhyde. Lorsque le rétinaldéhyde ne peut plus être absorbé par les bâtonnets et les cônes, il est converti en acide rétinoïque par une enzyme appelée rétinaldéhyde déshydrogénase.
L’acide rétinoïque, à son tour, stimule les cellules ganglionnaires rétiniennes en adhérant aux récepteurs de l’acide rétinoïque. Ce sont ces récepteurs qui rendent les cellules ganglionnaires hyperactives, créant un bourdonnement constant d’activité qui submerge la scène visuelle et empêche le cerveau de capter le signal du bruit. Les développeurs de médicaments pourraient chercher à empêcher cela en développant des produits chimiques pour arrêter la production d’acide rétinoïque par la rétinaldéhyde déshydrogénase, ou des produits chimiques qui interfèrent avec le récepteur de l’acide rétinoïque.
“Si un humain malvoyant recevait du disulfirame et que sa vision s’améliorait, même un peu, ce serait un excellent résultat en soi. Mais cela impliquerait également fortement la voie de l’acide rétinoïque dans la perte de vision”, a déclaré Kramer. “Et ce serait une preuve de concept importante qui pourrait conduire au développement de nouveaux médicaments et à une toute nouvelle stratégie pour aider à améliorer la vision.”
Le travail a été soutenu par des subventions accordées à Kramer des National Institutes of Health (R01EY024334, P30EY003176) et à la Foundation for Fighting Blindness et à Goard des National Institutes of Health (R01NS121919) et de la National Science Foundation (NeuroNex #1707287). Les co-auteurs de l’étude sont Telias, Daniel Frozenfar, Benjamin Smith et Arjit Misra de l’UC Berkeley et Sit de l’UC Santa Barbara. Telias et Sit sont co-premiers auteurs ; Goard et Kramer sont co-auteurs principaux.
