Une étude identifie des facteurs moléculaires sous-jacents uniques à l’origine du développement du mélanome

Une nouvelle étude révèle des informations moléculaires importantes qui pourraient aider les scientifiques à développer des stratégies de traitement et de prévention plus efficaces pour une forme de mélanome difficile à traiter.

Dans ce nouveau rapport, les chercheurs de l’Ohio State University Comprehensive Cancer Center — Arthur G. James Cancer Hospital et Richard J. Solove Research Institute (OSUCCC — James) identifient et décrivent les principales caractéristiques d’une mutation génétique responsable de 15 à 20 % des tous les mélanomes.

À l’aide d’un modèle de laboratoire préclinique, l’équipe établit que la fréquence à laquelle un NRAS mutation génétique survenant dans le mélanome humain est directement liée à la capacité de cette mutation génétique à initier la formation spontanée de mélanome.

« Cela signifie que les propriétés du mutant lui-même – plutôt que la facilité avec laquelle cette mutation génétique spécifique se produit – sont la cause de la formation du cancer », a déclaré l’auteur correspondant Christin Burd, professeur agrégé de génétique moléculaire à l’Ohio State University. Collège des arts et des sciences, Département de génétique moléculaire et membre de l’OSUCCC – James Molecular Carcinogenesis and Chemoprevention Program.

« NRAS-les cancers mutants sont difficiles à traiter parce que des thérapies efficaces au-delà de l’immunothérapie n’existent pas encore », a déclaré Burd. « Chaque type de cancer semble préférer une « saveur » spécifique de mutant NRAS, et il n’a pas été clair pourquoi c’est. »

L’OSUCCC – James voulait savoir ce qui faisait la promotion du mélanome NRAS mutants différents de ceux qui favorisent d’autres types de cancer. Les scientifiques affirment que ces connaissances pourraient aider les chercheurs à identifier les événements précoces nécessaires à la formation du mélanome et à développer des traitements qui préviennent la maladie.

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Burd et ses collègues rapportent leurs conclusions dans le numéro du 7 juin 2022 de Communication Nature.

Conception et méthodes de l’étude

Pour mener cette étude, les chercheurs de l’OSUCCC — James ont développé des modèles génétiquement modifiés qui leur permettraient d’activer l’un des neuf différents NRAS-variations mutantes dans les mélanocytes, les cellules pigmentaires qui forment le mélanome.

« Étonnamment, lorsque nous avons activé ces mutations génétiques, seules celles trouvées dans la maladie humaine ont provoqué le développement d’un mélanome », a déclaré Burd. « Certains mutants n’ont jamais conduit au mélanome, mais nous savons qu’ils provoquent la leucémie. Cette découverte montre que la sélection de NRAS mutations est spécifique à chaque type de tumeur et se produit lors de l’initiation du cancer, plutôt qu’en réponse à un événement mutagène spécifique comme l’exposition au soleil. »

En collaboration avec Sharon Campbell, biologiste structurale à l’Université de Caroline du Nord (UNC) Chapel Hill, et Debbie Morrison aux National Institutes of Health, l’équipe de Burd a identifié de légères variations dans la structure tournée vers l’extérieur de NRAS des mutants capables d’initier un mélanome qui ont rendu ces protéines plus aptes à interagir avec les voies de signalisation qui stimulent la croissance du mélanome.

« Maintenant, nous allons travailler pour cibler cette caractéristique structurelle unique du N induisant le mélanomeRAS mutants pour prévenir et/ou traiter la maladie », a déclaré Burd. « Notre travail démontre et confirme également ce qui n’était – jusqu’à présent – qu’une spéculation : que des différences mineures entre les mutants RAS déterminent quelles « saveurs » peuvent causer un cancer particulier. Un tel concept a pu être employé pour trouver des vulnérabilités dans d’autres types de tumeur conduits par RAS.

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Pour faciliter des découvertes similaires, l’équipe a généré huit nouveaux modèles de souris génétiquement modifiés accessibles au public qui serviront de boîte à outils essentielle pour l’ensemble de la communauté RAS. Burd dit que ces modèles peuvent être utilisés pour activer et étudier le rôle du NRAS dans d’autres types de cancer pertinents tels que le cancer du côlon, la leucémie, le myélome et le cancer de la thyroïde. Ils peuvent également être utilisés pour étudier de nouveaux médicaments pour ces maladies.

Cette recherche a été financée par la Fondation Damon Runyon et la bourse d’études supérieures Pelotonia du co-auteur de l’étude Brandon Murphy, qui est maintenant boursier postdoctoral à l’Université de l’Utah.

Les modèles de recherche préclinique développés dans le laboratoire de Burd et utilisés pour cette recherche sont accessibles au public pour les scientifiques menant des recherches sur d’autres RAS-types de cancer dirigés ou travaillant à développer de nouvelles thérapies contre le cancer par le biais du référentiel du National Institute of Health.

Les autres coauteurs de l’étude incluent Elizabeth M. Terrell, Venkat R. Chirasani, Tirzah J. Weiss, Rachel E. Lew, Andrea M. Holderbaum, Aastha Dhakal, Valentina Posada, Marie Fort, Michael S. Bodnar, Leiah M. Carey, Min Chen , Craig J. Burd, Vincenzo Coppola et Sharon L. Campbell.

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