Les scientifiques se sont longtemps interrogés sur les causes des troubles immunitaires chez un seul des deux jumeaux identiques avec des gènes identiques. Une nouvelle recherche de l’Institut Wellcome Sanger, de l’Institut de recherche sur la leucémie Josep Carreras en Espagne et de leurs collaborateurs, a trouvé que la réponse réside à la fois dans les altérations de la communication cellule-cellule immunitaire et dans l’épigénome, l’hôte des processus biologiques qui régulent le fonctionnement de nos gènes.
L’étude, publiée aujourd’hui (1er avril 2022) dans Communication Nature, est le premier atlas cellulaire à catégoriser le déficit immunitaire commun variable (DICV) à la résolution unicellulaire. Les chercheurs ont découvert que les «problèmes de communication» résultant de défauts dans les cellules B et d’autres types de cellules immunitaires altéraient la réponse immunitaire, mettant en évidence un certain nombre de voies qui sont des cibles prometteuses pour les traitements épigénétiques. En outre, ils ont également identifié des défauts majeurs dans l’épigénome.
Le déficit immunitaire commun variable (DICV) englobe une gamme de troubles immunitaires causés par une capacité réduite à produire des anticorps protecteurs, ce qui rend l’individu vulnérable à une infection persistante ou répétée. Ces personnes ont généralement de faibles niveaux d’immunoglobulines, plus communément appelées anticorps, en raison de problèmes avec les cellules B qui les créent.
Bien que des jumeaux identiques partagent le même génome, la plupart naîtront avec un petit nombre de différences génétiques et épigénétiques et le nombre de variations augmentera au cours de leur vie. Mais lorsqu’un jumeau éprouve un problème de santé que son frère n’a pas, dans la plupart des cas, les différences génétiques ne peuvent à elles seules expliquer pourquoi cela s’est produit.
Environ 20% des cas de CVID peuvent être attribués à un défaut d’un gène associé à la maladie. Mais avec quatre cas sur cinq restant largement inexpliqués, les scientifiques ont prédit que d’autres facteurs devaient être impliqués. Cela a été confirmé par une étude récente, qui a lié CVID à la méthylation de l’ADN, un processus épigénétique qui fait monter ou descendre le niveau d’un gène particulier1.
Dans cette nouvelle étude, des chercheurs du Wellcome Sanger Institute et du Josep Carreras Leukemia Research Institute ont généré des données unicellulaires pour étudier les facteurs épigénétiques impliqués dans le CVID. Des échantillons ont été prélevés sur une paire de jumeaux identiques, dont un seul souffrait de CVID, ainsi que sur un groupe plus large de patients atteints de CVID et d’individus en bonne santé.
L’analyse des participants jumeaux identiques a révélé que non seulement le frère atteint de CVID avait moins de cellules B, mais que les défauts des cellules B entraînaient des problèmes épigénétiques avec la méthylation de l’ADN, l’accessibilité de la chromatine et des défauts de transcription dans les cellules B mémoire elles-mêmes.2. De plus, les chercheurs ont découvert des défauts massifs dans la communication intercellulaire nécessaire au fonctionnement normal du système immunitaire.
Le Dr Javier Rodríguez-Ubreva, premier auteur de l’étude de l’Institut de recherche sur la leucémie Josep Carreras, a déclaré : « Le système immunitaire humain n’est pas une entité statique et la communication entre les cellules immunitaires est vitale pour qu’il fonctionne efficacement. les individus comment les cellules se parlent et à partir de là, identifiez où la communication se décompose chez les individus atteints d’immunodéficience variable commune (DICV).Dans le système immunitaire, cette communication de cellule à cellule est essentielle pour définir la capacité des cellules B à mûrir et à produire des anticorps .”
Les chercheurs ont comparé les changements épigénétiques et les problèmes de communication de cellule à cellule trouvés chez le jumeau souffrant de CVID avec une cohorte plus large de CVID et ont constaté que les problèmes étaient les mêmes, fournissant un modèle solide pour caractériser la maladie. Le défi sera maintenant d’utiliser ces connaissances pour développer de nouveaux traitements.
Le Dr Esteban Ballestar, auteur principal de l’étude de l’Institut de recherche sur la leucémie Josep Carreras, a déclaré: “Il s’agit de la première de nombreuses études qui examineront l’immunodéficience variable commune (CVID) et d’autres immunodéficiences primaires dans le but d’identifier de nouvelles thérapies pour traitement de ces troubles. Nous avons déjà des options viables, telles que la thérapie de remplacement d’immunoglobuline, qui, je l’espère, pourra être adaptée pour traiter les défauts spécifiques des lymphocytes B que nous avons identifiés ici.
En plus de la thérapie de remplacement des immunoglobulines, les médicaments épigénétiques peuvent également être utilisés pour traiter les troubles immunitaires et les résultats de cette étude mettent en évidence un certain nombre de voies biologiques méritant une enquête plus approfondie pour de nouvelles cibles médicamenteuses.
Le Dr Roser Vento-Tormo, auteur principal de l’étude du Wellcome Sanger Institute, a déclaré : « Il s’agit du premier atlas cellulaire à catégoriser les immunodéficiences primaires variables communes et sera une contribution précieuse à l’initiative Human Cell Atlas pour cartographier chaque type de cellule. dans le corps humain. Ce que cette étude montre en particulier, c’est à quelle vitesse les données de l’atlas cellulaire peuvent être appliquées pour mieux comprendre les problèmes de santé spécifiques et ouvrir de nouvelles voies de traitement.
Remarques:
1 Cette étude précédente est disponible ici : https://www.nature.com/articles/ncomms8335
2 La chromatine est un complexe d’ADN et de protéines. Il forme la structure dans laquelle l’information génétique est emballée.
Le financement:
Cette recherche a été soutenue par Wellcome ; la Fondation Josep Carreras ; le ministère espagnol des Sciences, de l’Innovation et des Universités ; UK Biotechnology and Biological Sciences Research Council, Jeffrey Modell Foundation et Medical Research Council.
