Une étude sur le suivi de l’activation des lymphocytes T au fil du temps stimule la recherche de traitements contre les maladies immunitaires

Dans une expérience unique en son genre, les chercheurs ont identifié des liens entre 127 gènes et les maladies immunitaires, fournissant de nouvelles informations sur la séquence et le moment de l’activité des gènes lors de l’activation des cellules T, un processus clé dans la régulation de la réponse immunitaire de l’organisme.

L’étude, dirigée par des chercheurs d’Open Targets, du Wellcome Sanger Institute et de GSK, est publiée aujourd’hui (26 mai 2022) dans Génétique naturelle. Fruit d’un effort de recherche de 3 ans, il est le premier à montrer que de nombreuses variantes liées à la maladie sont actives à différents stades de l’activation des lymphocytes T, fournissant des informations clés pour guider le développement de nouvelles thérapies pour les maladies immunitaires telles que la polyarthrite rhumatoïde, le type -1 diabète et maladie de Crohn.

Les cellules T sont un groupe de globules blancs qui aident à gérer le système immunitaire humain. Lorsque les cellules T fonctionnent mal, elles peuvent provoquer de graves déficiences immunitaires qui exposent les patients à un risque élevé d’infection, ainsi que des maladies auto-immunes plus courantes telles que le diabète de type 1 et la polyarthrite rhumatoïde, où le corps lance une attaque contre ses propres cellules.

L’activation des lymphocytes T est la première étape de la réponse du système immunitaire à l’infection. Cartographier ce cycle d’activation au niveau moléculaire est crucial pour comprendre où il peut mal tourner et à quels points les interventions thérapeutiques peuvent influencer le processus. Mais à ce jour, seuls des instantanés limités de la séquence d’activation ont été cartographiés, comme l’examen des cellules à un moment donné. Ces techniques d’instantané ont également été incapables de capturer la diversité des sous-types cellulaires présents à chaque étape. Des recherches antérieures d’Open Targets ont montré que certaines variations de l’ADN associées aux maladies immunitaires sont liées au processus d’activation des lymphocytes T1.

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Dans cette nouvelle étude, des chercheurs du Wellcome Sanger Institute et de GSK ont profilé plus de 650 000 cellules individuelles à l’aide de la technologie de séquençage d’ARN unicellulaire.2 pour cartographier le moment de l’activité des gènes pour chaque sous-type de cellule dans le processus d’activation des lymphocytes T. Ils ont identifié des gènes régulés par des variations de l’ADN qui ont été activés ou désactivés dans chaque cellule, de leur état de repos à trois moments différents lors de l’activation des lymphocytes T.

L’équipe a identifié plus de 6 400 gènes impliqués dans le processus d’activation. En comparant leurs données avec des variants génétiques connus pour 13 maladies immunitaires, ils ont pu trouver 127 gènes associés à ces maladies, dont certains ne se manifestaient qu’à des moments précis qui n’avaient pas été étudiés auparavant.

Le Dr Blagoje Soskic, premier auteur de l’étude de l’Institut Wellcome Sanger, a déclaré : “En profilant plusieurs points dans le temps lors de l’activation des lymphocytes T, notre étude souligne que la régulation génétique peut être spécifique à un état cellulaire particulier. Fondamentalement, nous avons pu associent des variants d’ADN à des modifications de l’activité de gènes spécifiques, en particulier des types de cellules, à différents moments du processus d’activation Cette granularité sans précédent est essentielle pour mieux comprendre l’activation des lymphocytes T, fournissant des données plus approfondies avec lesquelles poursuivre de nouveaux traitements pour troubles immunitaires. »

En cataloguant les gènes impliqués dans l’activation des lymphocytes T, ces travaux ont fourni la première étape vers une compréhension plus approfondie des processus immunitaires et de la façon dont ils se dérèglent dans les maladies. Des études de suivi devront modifier chaque gène individuellement et observer comment cela affecte le processus d’activation des lymphocytes T pour comprendre sa fonction exacte. Cela fournira des informations essentielles sur la manière dont les processus immunitaires peuvent être affectés par les variations de l’ADN et sur la manière dont les maladies à médiation immunitaire se développent.

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John Lepore, vice-président directeur et responsable de la recherche chez GSK, a déclaré : « Cette étude éclaire déjà notre portefeuille de découvertes précoces en fournissant un nouvel ensemble de données riches que nous utilisons activement pour sélectionner des cibles médicamenteuses génétiquement informées pour de nouvelles expériences de validation. En tant que fondateur partenaire d’Open Targets, GSK est heureux que des études comme celle-ci puissent aider à approfondir notre compréhension commune de l’intersection de la génétique humaine et de l’immunologie afin que nous puissions ensemble devancer la maladie.”

Bien que cette étude se soit concentrée sur les gènes impliqués dans 13 maladies immunitaires, l’approche et les données générées peuvent être appliquées à l’identification de gènes impliqués dans d’autres troubles. Les auteurs espèrent que cela fera la lumière sur la façon dont les maladies sont liées ou sous-tendues par des processus biologiques similaires, et mettra en évidence les facteurs de risque génétiques. En fin de compte, ce travail éclaire la découverte de médicaments pour créer de nouvelles et meilleures thérapies pour les maladies à médiation immunitaire.

Le Dr Gosia Trynka, auteur principal de l’étude du Wellcome Sanger Institute et directeur scientifique expérimental d’Open Targets, a déclaré : « Les cellules T sont des cellules particulièrement dynamiques, donc être capable de capturer leur processus d’activation avec autant de détails est une réalisation importante. les données fourniront des informations cruciales sur les mécanismes clés du système immunitaire, nous aidant à comprendre quels gènes sont affectés, ce qui pourrait causer la maladie et quels facteurs pourraient mettre les patients en danger.En particulier, la capacité de lier des variantes génétiques fortement liées aux maladies immunitaires avec des changements dans l’activité des gènes lors de cette activation est une première étape cruciale pour développer de nouveaux traitements.”

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