Une nouvelle analyse STRENGTH relance le débat sur les bienfaits des oméga-3 CV

Les questions sur les avantages cardiovasculaires démontrés dans l’essai REDUCE-IT avec icosapent éthyl, un produit à haute dose d’acide eicosapentaénoïque (EPA), ont été relancées avec une nouvelle analyse de l’essai STRENGTH ne montrant aucun avantage d’un oméga-3 combiné à haute dose produit d’acide gras chez les patients qui ont atteint les niveaux d’EPA les plus élevés et aucun mal chez ceux qui ont les niveaux les plus élevés d’acide docosahexaénoïque (DHA).

L’enquêteur de STRENGTH Steven Nissen, MD, a déclaré que ces nouveaux résultats ajoutent aux inquiétudes concernant le résultat positif de l’essai REDUCE-IT précédemment rapporté et suggèrent qu ‘”il n’y a aucune preuve solide d’un avantage de l’huile de poisson dans la prévention des événements cardiovasculaires majeurs.”

Mais Nissen, qui est président du département de médecine cardiovasculaire de la Cleveland Clinic dans l’Ohio, a souligné les preuves de préjudice, avec REDUCE-IT et STRENGTH montrant une augmentation de la fibrillation auriculaire avec les produits à forte dose d’acides gras oméga-3.

“Les huiles de poisson augmentent considérablement le risque de fibrillation auriculaire, et il n’y a aucune preuve solide qu’elles aident le cœur de quelque manière que ce soit”, a-t-il déclaré.

La nouvelle analyse STRENGTH a été présentée le 16 mai à la session scientifique virtuelle de l’American College of Cardiology (ACC) 2021 et a été publiée simultanément dans Cardiologie JAMA.

L’essai REDUCE-IT a montré une forte réduction du risque relatif de 25% des événements cardiovasculaires chez les patients prenant icosapent éthyl (Vascepa, Amarin), une formulation purifiée à haute dose d’EPA, par rapport aux patients prenant un placebo d’huile minérale. Mais un essai similaire, STRENGTH, n’a montré aucun effet d’une dose élevée similaire du produit mixte EPA / DHA (Epanova, AstraZeneca), par rapport à un placebo d’huile de maïs.

Les différents résultats de ces deux études ont conduit à de nombreuses questions sur la manière dont les avantages observés dans REDUCE-IT ont été apportés et pourquoi ils n’ont pas été reproduits dans l’étude STRENGTH.

Nissen a noté que plusieurs hypothèses ont été proposées. Ceux-ci incluent un effet indésirable potentiel du placebo d’huile minérale dans l’essai REDUCE-IT, qui peut avoir un risque élevé dans le groupe de traitement placebo et conduit à un résultat faussement positif pour icosapent éthyl. Une autre possibilité est que les niveaux plasmatiques modérément plus élevés d’EPA atteints dans REDUCE-IT soient responsables des bénéfices observés ou que la co-administration de DHA dans STRENGTH ait pu neutraliser les effets bénéfiques potentiels de l’EPA.

L’analyse post hoc actuelle de STRENGTH a été menée pour aborder ces deux dernières possibilités. Il visait à évaluer l’association entre les résultats cardiovasculaires et les niveaux atteints d’EPA, de DHA ou les changements dans les niveaux de ces acides gras.

“Dans notre nouvelle analyse, parmi les patients traités avec de l’huile de poisson, nous n’avons trouvé aucune preuve que l’EPA est bénéfique ou que le DHA est nocif”, a déclaré Nissen.

Les résultats de la nouvelle analyse ont montré l’absence d’avantages liés à l’obtention de niveaux élevés d’EPA ou de dommages liés à l’obtention de niveaux élevés de DHA, ce qui, selon les auteurs, «renforce les craintes que le choix du comparateur ait pu influencer les résultats divergents observés dans les deux cas. essais.”

“Contrairement à l’huile de maïs, qui est inerte, l’huile minérale a des effets néfastes majeurs, augmentant le LDL [low-density lipoprotein] de 10,9% et CRP [C-reactive protein] de 32% dans l’essai REDUCE-IT “, a déclaré Nissen.” Si vous donnez un placebo toxique, alors le médicament actif peut faussement sembler vraiment bon. ”

L’essai STRENGTH a assigné au hasard 13078 personnes à haut risque d’événements cardiovasculaires majeurs à recevoir 4 g par jour du produit combiné EPA / DHA (acide oméga-3 carboxylique) ou de l’huile de maïs comme placebo. Les principaux résultats, rapportés précédemment, n’ont montré aucune différence entre les deux groupes en termes de critère de jugement principal – un composite de décès cardiovasculaire, d’infarctus du myocarde, d’accident vasculaire cérébral, de revascularisation coronarienne ou d’angor instable nécessitant une hospitalisation.

L’analyse actuelle, chez 10 382 patients avec des niveaux d’acides gras oméga-3 disponibles, a examiné les taux d’événements en fonction des tertiles des niveaux atteints d’EPA et de DHA. Le niveau plasmatique médian d’EPA pour les patients prenant le produit oméga-3 était de 89 µg / mL, le tertile supérieur atteignant des niveaux de 151 µg / mL (une augmentation de 443%). Nissen a souligné que cela était plus élevé que le niveau médian d’EPA rapporté dans l’essai REDUCE-IT (144 µg / mL).

Le niveau médian de DHA était de 91 µg / mL, passant à 118 g / mL (une augmentation de 68%) dans le tertile supérieur dans l’analyse STRENGTH.

Les résultats n’ont montré aucune différence dans la survenue du critère de jugement principal prédéfini parmi les patients traités par l’acide carboxylique oméga-3 qui étaient dans le tertile supérieur des taux d’EPA atteints à 1 an (taux d’événements, 11,3%) par rapport aux patients traités avec de l’huile de maïs (11,0 %), une différence non significative (rapport de risque, 0,98; P = 0,81).

Pour le DHA, les patients dans le tertile supérieur des niveaux de DHA atteints avaient un taux d’événements de 11,4%, contre 11,0% dans le groupe huile de maïs, également une différence non significative (rapport de risque, 1,02; P = 0,85)

Les analyses de sensibilité basées sur le tertile le plus élevé de changement des niveaux d’EPA ou de DHA ont montré des résultats également neutres.

Étant donné que les taux plasmatiques peuvent ne pas refléter les taux tissulaires d’EPA ou de DHA, des analyses supplémentaires ont évalué les taux d’EPA et de DHA des globules rouges, ni l’un ni l’autre n’ayant montré de bénéfice ou de préjudice.

“Ces résultats suggèrent que la supplémentation en acides gras oméga-3 chez les patients cardiovasculaires à haut risque est neutre même aux niveaux les plus élevés atteints”, a déclaré Nissen. «Et, dans le contexte d’un risque accru de fibrillation auriculaire dans les essais sur les oméga-3, ils jettent une incertitude quant à savoir s’il y a un bénéfice net ou un préjudice avec une préparation d’oméga-3», a conclu Nissen.

Il a suggéré que le choix du comparateur placebo pourrait jouer un rôle important dans la détermination des résultats des essais sur les produits oméga-3, ajoutant que des recherches supplémentaires sont nécessaires avec des essais spécifiquement conçus pour comparer l’huile de maïs avec de l’huile minérale et comparer l’EPA purifié avec d’autres formulations d’oméga. -3 acides gras.

Lors d’une conférence de presse de l’ACC, Nissen a déclaré qu’il ne pouvait pas recommander l’utilisation de produits à base d’acides gras oméga-3 pour la réduction du risque cardiovasculaire étant donné l’incertitude sur le bénéfice de REDUCE-IT.

“Nous avons besoin de réplication, et le problème est que STRENGTH n’a pas répliqué REDUCE-IT”, a-t-il déclaré.

L’enquêteur REDUCE-IT répond

Discutant de l’analyse STRENGTH suite à la présentation de l’ACC, Deepak L. Bhatt, MD, qui était l’investigateur principal de l’essai REDUCE-IT, a suggéré qu’une conclusion pourrait être que «l’absence de relation dans un essai négatif ne dit rien nous que bien autre chose que ce médicament spécifique ne fonctionne pas. “

Bhatt, qui est directeur exécutif des programmes cardiovasculaires interventionnels au Brigham and Women’s Hospital Heart & Vascular Center, Boston, Massachusetts, a déclaré theheart.org | Cardiologie Medscape cette les comparaisons ne doivent pas être faites entre différents essais utilisant différents produits.

“Je félicite les chercheurs de STRENGTH pour un essai bien mené qui a fourni une réponse définitive sur le médicament spécifique qu’ils ont étudié, ne trouvant aucun avantage. Mais dans un essai complètement négatif, je ne m’attendrais pas nécessairement à voir une relation entre un biomarqueur et le résultat. ,” il a dit.

“En ce qui concerne icosapent éthyl (EPA pur), tous les essais cardiovasculaires à ce jour ont été positifs: REDUCE-IT (randomisé, contrôlé par placebo), JELIS (randomisé, sans placebo), EVAPORATE (randomisé, contrôlé par placebo), CERISE ( randomisé, pas de placebo), et certains plus petits », a ajouté Bhatt. “REDUCE-IT et JELIS ont trouvé des associations entre des niveaux plus élevés d’EPA et des taux plus faibles d’événements cardiovasculaires, suggérant que des niveaux plus élevés d’EPA atteints spécifiquement avec l’icosapent éthyl sont bénéfiques.”

Soulignant que tous les agonistes du peptide-1 de type glucagon abaissent le glucose, par exemple, mais ne réduisent pas tous les événements cardiovasculaires, Bhatt a déclaré qu’il était préférable de se concentrer sur les résultats des essais cliniques et de ne pas trop se concentrer sur les changements de biomarqueurs.

“Oui, le médicament de STRENGTH a augmenté l’EPA (et augmenté le DHA, ainsi que la réduction des triglycérides), mais le médicament de REDUCE-IT et JELIS a augmenté beaucoup plus l’EPA, sans augmenter le DHA – et plus important encore, l’augmentation de l’EPA était via un médicament totalement différent, avec de nombreuses propriétés différentes », a-t-il ajouté.

Dans sa discussion de l’étude lors de la présentation de l’ACC, Bhatt a souligné que dans l’ensemble de l’essai STRENGTH, il n’y avait pas de réduction des événements cardiovasculaires indésirables majeurs malgré une réduction de 19% des triglycérides, ce qui, selon lui, était une «déconnexion très intéressante». Il a demandé à Nissen ce qu’il pensait être la raison de l’observation dans cette analyse de l’absence de relation entre le niveau d’EPA ou de DHA et la réduction des triglycérides.

Nissen a dit que c’était un point intéressant. “Quand nous regardons les deux essais, ils ont tous deux réduit les niveaux de triglycérides d’une quantité presque identique, 19%, mais nous ne voyons pas de relation avec cela et les niveaux d’EPA atteints.” Il a suggéré que cela pourrait être dû à des niveaux de seuil différents.

Bhatt a également noté que l’utilisation de statines à haute intensité était plus faible chez les patients avec des niveaux plus élevés d’EPA dans l’analyse STRENGTH, mais Nissen a répliqué: “Je ne pense pas que c’était une différence suffisante pour expliquer l’absence d’effet.”

La commentatrice invitée sur la nouvelle analyse lors d’une conférence de presse du CAC, Eileen Handberg, PhD, a déclaré qu’il était important d’essayer de comprendre les raisons derrière les différents résultats des essais STRENGTH et REDUCE-IT. «Ces nouvelles découvertes sont importantes car elles expliquent potentiellement pourquoi ces résultats sont différents», a-t-elle déclaré.

Handberg, qui est professeur de médecine à l’Université de Floride à Gainesville, a déclaré qu’elle espérait que les recherches supplémentaires demandées par Nissen se dérouleraient comme une étude en tête-à-tête des deux produits oméga-3 ou des deux huiles placebo différentes. .

L’essai STRENGTH a été parrainé par Astra Zeneca. Nissen rapporte des subventions de recherche d’AbbVie, Amgen, Astra Zeneca, Eli Lilly, Esperion Therapeutics, MEDTRONIC, MyoKardia, Novartis, Novo Nordisk, Pfizer et Silence Therapeutics. Bhatt rapporte des frais / honoraires constants de CellProthera, Elsevier Practice Update Cardiology, K2P, Level Ex, Medtelligence, MJH Life Sciences et WebMD; activités du conseil de surveillance de la sécurité des données avec Contego; autres rôles chez TobeSoft, Belvoir Publications, Cardax, Cereno Scientific, Clinical Cardiology, Elsevier, HMP Global, Janssen Pharmaceuticals, Journal de cardiologie invasive, Medscape Cardiology, Merck & Co., MyoKardia, Novo Nordisk, PhaseBio, PLx Pharma, Regado Biosciences et Slack Publications / Cardiology Research Foundation; et des subventions de recherche d’Abbott, Afimmune, Amarin, Amgen, Astra Zeneca, Bayer Healthcare Pharmaceuticals, Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Bristol-Myers Squibb, Cardax, Chiesi, Eisai, Eli Lilly, Ethicon, FlowCo, Forest Laboratories, Fractyl, HLS Therapeutics, Idorsia , Ironwood, Ischemix, Lexicon, MEDTRONIC, MyoKardia, Owkin, Pfizer, PhaseBio, PLx Pharma, Regeneron, Roche, Sanofi Aventis, Synaptic, Takeda et The Medicines Company.

Session scientifique 2021 de l’American College of Cardiology (ACC). Présenté le 16 mai 2021.

JAMA Cardiol. Publié en ligne le 16 mai 2021. Texte intégral

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