Y a-t-il un rôle pour l’inhibition PARP d’entretien dans le cancer urothélial métastatique ?

Un traitement d’entretien avec un inhibiteur de PARP après une chimiothérapie à base de platine a prolongé la survie sans progression (PFS) chez les patients présentant un biomarqueur positif au déficit de réparation de l’ADN (DRD) atteints d’un carcinome urothélial métastatique, a rapporté un chercheur.

Dans l’essai ATLANTIS, le traitement par rucaparib (Rubraca) a entraîné une SSP médiane de 35,3 semaines (IC à 80 % 11,7-35,6) contre 15,1 semaines (IC à 80 % 11,9-22,6) avec un placebo (risque relatif 0,53, IC à 80 % 0,30- 0,92, P= 0,07), selon Simon J. Crabb, PhD, MBBS, du Southampton Experimental Cancer Medicine Center à Southampton, en Angleterre.

“Une enquête plus approfondie sur l’inhibition de la PARP est justifiée dans le carcinome urothélial au sein d’un groupe de patients sélectionnés au niveau moléculaire”, a déclaré Crabb lors du Symposium sur les cancers génito-urinaires (GuCS).

L’essai ATLANTIS est un essai parapluie multicentrique au Royaume-Uni dans lequel des patients atteints d’un carcinome urothélial avancé ont subi un présélection de biomarqueurs tout en recevant une chimiothérapie de première intention. En fonction de l’attribution des biomarqueurs, les patients étaient éligibles pour participer à plusieurs études de phase II évaluant des agents ciblés dans des sous-groupes définis par des biomarqueurs.

Les patients du bras rucaparib d’ATLANTIS (âge médian 69,5 ans ; hommes en majorité ; la plupart avec un carcinome à cellules transitionnelles pur) étaient tous positifs pour un biomarqueur de la DRD défini comme une perte d’hétérozygotie (LOH) de 10 % ou plus à l’échelle du génome ; modification d’une liste de 15 gènes différents pertinents pour la réparation de l’ADN ; ou connu pour avoir la lignée germinale BRCA1 ou BRCA2 altération.

Les patients ont été randomisés 1:1 pour recevoir un traitement dans les 10 semaines suivant la fin de la chimiothérapie avec soit du rucaparib 600 mg deux fois par jour, soit un placebo jusqu’à progression de la maladie.

“Nous avons interrompu le recrutement après que 40 patients aient été randomisés”, a noté Crabb. “Il y avait deux raisons à cela. Premièrement, un arrêt du recrutement pour les essais cliniques au Royaume-Uni en mars 2020 à la suite de la pandémie émergente, puis des données présentées quelques mois seulement après [in the JAVELIN Bladder 100 trial] qui ont montré qu’il y avait un avantage de survie pour l’utilisation de l’avélumab [Bavencio] l’immunothérapie dans ce cadre de traitement.”

L’animatrice de la session GuCS, Andrea B. Apolo, MD, du National Cancer Institute de Bethesda, Maryland, a demandé s’il y avait des signaux d’efficacité provenant d’altérations génétiques particulières. Crabb a répondu que son groupe examinait la SSP chez les patients qui avaient une altération génétique par rapport à ceux qui avaient un LOH élevé seul.

“Il s’agissait d’une analyse exploratoire, et c’était post-hoc, et les chiffres commencent à devenir un peu petits, mais il semble que le bénéfice de la SSP puisse être chez les patients qui avaient une altération génétique plutôt que chez ceux qui avaient un LOH élevé. seul », dit-il. “Cela commence à vous faire penser que dans un groupe de patients sélectionnés par des gènes, il y a potentiellement une voie à suivre ici.”

Pour le critère secondaire de survie globale (SG), la SG médiane n’a pas été atteinte dans le bras rucaparib versus 72,3 semaines (IC 80% 51,6-85,4) dans le bras placebo (HR 1,22, IC 80% 0,62-2,38, P=0,35).

La durée médiane du traitement était de 10 cycles dans le bras rucaparib et de six dans le bras placebo. Il y a eu une réponse partielle confirmée chez un patient recevant du rucaparib. “Ainsi, la différence de survie sans progression entre les deux bras de cet essai semble avoir été principalement due au maintien d’une réponse préexistante à une chimiothérapie antérieure, plutôt que nous induisions de nouvelles réponses objectives pendant le traitement d’entretien”, a déclaré Crabb.

Le profil d’innocuité du médicament était conforme à l’expérience antérieure de ce médicament avec d’autres cancers, a rapporté Crabb. Le rucaparib est actuellement approuvé par la FDA chez des patients précédemment traités atteints d’un cancer de la prostate métastatique résistant à la castration associé à une mutation délétère BRCA ; pour le traitement d’entretien du cancer épithélial récurrent de l’ovaire, des trompes de Fallope ou du péritoine primitif qui répond complètement ou partiellement à la chimiothérapie à base de platine ; et chez les patientes atteintes d’un cancer de l’ovaire avancé associé à une mutation BRCA délétère prétraitée.

Pour tous les grades d’effets indésirables liés au traitement (EIT) chez les patients ATLANTIS, les EEI les plus fréquents étaient la fatigue (63,2 % avec le rucaparib contre 30,0 % avec le placebo), les nausées (36,9 % contre 5,0 %) et les éruptions cutanées (21,1 % contre 0 %). %). Davantage de patients du bras rucaparib ont présenté une anémie, une lymphopénie et un faible taux de phosphate. Aucun décès TR n’est survenu.

Crabb a été interrogé sur le rôle que l’inhibition de la PARP pourrait jouer dans le contexte de l’étude JAVELIN 100 et a répondu qu’il était “assez convaincu” que l’inhibition de la PARP devrait être développée chez des patients sélectionnés au niveau moléculaire.

“Il s’agira donc d’un sous-groupe de thérapie d’entretien, si c’est là que le développement se fera”, a-t-il déclaré. “Est-ce que cela devrait être en combinaison avec l’avélumab ou en concurrence avec lui? Je pense que vous pourriez répondre à cette question dans les deux sens. Si c’est là que se trouve le cadre, ce sera probablement en combinaison, de manière réaliste, mais moléculairement sélectionné.”