Imaginez que vous subissiez un test génétique qui pourrait vous indiquer votre risque personnel de développer des complications et de mourir d’une maladie particulière, comme le cancer, une crise cardiaque ou même la COVID. Une version d’un tel test existe, bien qu’imparfaite.
Les études d’association à l’échelle du génome (GWAS) deviennent une voie de plus en plus courante pour évaluer le risque de COVID. L’approche a le potentiel de combattre la maladie en identifiant les emplacements, ou loci, sur le génome humain qui exposent un individu à un risque plus ou moins élevé de maladie grave. Les scientifiques espèrent que cela pourrait éventuellement ouvrir la porte à de nouvelles formes de traitement.
«Le séquençage du génome entier vous permet de vérifier chaque paire de bases du génome», explique Athanasios Kousathanas, principal scientifique des données génomiques de la société londonienne Genomics England. “Et cela vous permet de trouver les gènes particuliers qui pourraient être impliqués avec une plus grande précision.”
Certains experts avertissent cependant que les GWAS seuls sont insuffisants pour évaluer avec précision le risque de COVID. Ils disent que l’analyse génomique peut être difficile à dissocier des facteurs de risque sociaux et pourrait laisser les systèmes de santé ouverts à la discrimination.
Manuel Ferreira, chercheur à la société de génétique Regeneron, fait partie d’une équipe utilisant GWAS pour chasser les loci liés au risque COVID en passant au crible des milliers de génomes à partir de quatre bases de données agrégées. Dans leur plus récente étude, publiée en mars dans Génétique naturelleFerreira et ses co-auteurs ont analysé les chiffres et découvert que les individus porteurs d’une variante rare du ACE2 Le gène semblait présenter un risque de près de 40% inférieur à celui de la population générale de développer une COVID sévère. C’est « ce que nous appelons un ‘effet fort’ », dit Ferreira.
Le ACE2 code une protéine ACE2 spécialisée située à la surface d’une cellule. Normalement, la protéine aide à réguler des choses telles que la pression artérielle et l’inflammation en permettant à des fragments de protéines spécifiques d’entrer ou de sortir de la cellule. Mais cela donne également au SRAS-CoV-2, le virus qui cause le COVID, un point d’entrée cellulaire pour l’infection. Lorsque le virus entre en contact avec la protéine ACE2, il se verrouille avec sa protéine de pointe extérieure comme une bavure accrochée à une chaussette. De là, le virus pénètre dans sa cellule cible.
Mais Ferreira a découvert que les personnes porteuses d’une variante spécifique du ACE2 gène ont environ 39 pour cent moins de récepteurs pour la protéine cloutant leurs surfaces cellulaires. Les chercheurs émettent l’hypothèse que, par conséquent, moins de virus SARS-CoV-2 sont capables de pénétrer dans le corps de ces personnes, ce qui réduit considérablement leur risque de COVID grave. “Dans un sens, ce n’est pas totalement surprenant, puisque nous savons que le virus nécessite [these] récepteurs pour pénétrer dans la cellule », explique Ferreira.
Kenneth Baillie, chercheur clinicien à l’Université d’Édimbourg, a récemment collaboré avec Kousathanas de Genomics England sur une étude qui a identifié 16 nouveaux loci liés à un risque grave de COVID. Certains, selon Baillie, sont des cibles potentielles pour de nouvelles pharmacothérapies. “Je suis sûr qu’il y en a d’autres qui sont des cibles pour la thérapie dont nous n’avons pas compris la biologie [of] encore assez bien », dit-il.
Mais d’autres chercheurs avertissent que lorsqu’il s’agit de prédire un COVID grave, il est presque impossible de démêler les risques génétiques des facteurs de risque sociaux tels que l’accès aux soins de santé et les conditions de travail, même en utilisant une analyse à l’échelle du génome.
Elsie Taveras est pédiatre au Massachusetts General Hospital. Mais lorsque la pandémie a frappé, elle – comme beaucoup d’autres dans son domaine – a été amenée sur le sol de l’unité de soins intensifs pour aider à traiter l’afflux de patients. Tout de suite, elle a remarqué une tendance parmi les personnes atteintes de COVID sévère : la plupart étaient des personnes de couleur issues de communautés à faible revenu. Beaucoup ne parlaient pas anglais.
« Je n’aurais jamais pensé que la chose la plus importante que je puisse apporter à une équipe soignante n’était pas tant mon expertise médicale », dit Taveras. “C’était de pouvoir être là parce que je pouvais aider cette équipe avec ma langue espagnole.”
Entre les barrières linguistiques et les ressources financières limitées, de nombreux patients de Taveras ont évité de se faire soigner jusqu’à ce que leur maladie se soit aggravée. D’autres vivaient dans des maisons multigénérationnelles ou occupaient des emplois de première ligne dans lesquels l’isolement était pratiquement impossible. Ces pressions sociales les exposent à un risque plus élevé de COVID grave, non pas à cause de la génétique mais simplement à cause des circonstances.
Les généticiens font de leur mieux pour rendre compte de telles disparités dans leurs analyses. « Sur le plan épidémiologique, la façon dont vous pouvez mieux comprendre dans quelle mesure la génétique [versus social risk factors] est à l’origine de la gravité »de la maladie, dit Taveras, est de« s’adapter à certaines de ces variables ». En comparant des individus d’ascendance, de statut socio-économique, de sexe ou d’antécédents médicaux similaires, les scientifiques peuvent établir une base de référence pour les chances d’un patient de développer une COVID sévère. Mais même avec ces contrôles en place, « c’est imparfait », dit Taveras.
Une analyse génétique antérieure, par exemple, associait un risque élevé de COVID au sang de type A et un faible risque au groupe sanguin O. Mais des recherches ultérieures ont révélé que l’association entre le type O et le risque de COVID était négligeable, tandis que le lien avec le sang de type A était inexistant. .
La recherche de Ferreira s’est appuyée sur une base de données contenant des centaines de milliers de génomes. Ces données ont donné aux chercheurs une image claire de l’ascendance et des dossiers médicaux des sujets, mais pratiquement aucun contexte pour leur niveau de revenu, leur situation de logement ou leur langue principale.
Ferreira et ses collègues ont découvert que les personnes d’ascendance européenne avaient environ une chance sur 200 d’être porteuses du virus réduisant les risques de COVID ACE2 une variante. Chez les personnes d’ascendance africaine, les chances étaient d’environ une sur 100, alors que les personnes d’origine sud-asiatique avaient environ une chance sur 25 (bien que ce dernier échantillon soit très petit et que le résultat ne soit pas statistiquement significatif). Mais même ces estimations peuvent être lourdes.
“Nous avons cette histoire longue et compliquée sur la race biologique en tant que catégorie contestée”, explique Azita Chellappoo, philosophe de la médecine à l’Open University, basée en Angleterre. “Il n’est pas surprenant que ce soit quelque chose que les généticiens aient repris dans le contexte de COVID-19”, dit-elle, même si les catégories ancestrales brossent souvent des images incomplètes de la diversité au sein d’une population. Par exemple, l’étude de Ferreira a examiné les génomes de près de 45 000 personnes d’ascendance européenne, mais seulement d’environ 2 500 personnes d’origine africaine et 760 d’origine sud-asiatique.
De plus, selon Chellappoo, se concentrer sur des locus individuels passe à côté de la façon dont les gènes interagissent avec leur environnement et les uns avec les autres dans leur contexte. « Mes gènes ne font rien par eux-mêmes », dit-elle.
Mais d’autres chercheurs voient toujours une valeur énorme dans la recherche de locus spécifiques liés au COVID. «Nous avons en quelque sorte donné un coup de pied aux pneus lors de l’analyse», explique Baillie d’Edimbourg, «et nous continuons à obtenir les mêmes résultats. Nous sommes donc très confiants que ces [effects] sont réels.”
Les GWAS ont également été utilisés pour identifier les locus associés à la perte de goût et d’odorat chez les patients COVID, ainsi que les marqueurs associés au développement d’une pneumonie après une infection par COVID. Les futures enquêtes du GWAS pourraient faire la lumière sur les mystères des symptômes persistants connus collectivement sous le nom de long COVID.
En fin de compte, Chellappoo, Baillie et d’autres conviennent que l’analyse génomique offre un potentiel pour développer la prochaine génération de traitements COVID. Les recherches de Ferreira sur la protéine ACE2, par exemple, pourraient ouvrir une nouvelle voie pour prévenir l’infection par le SRAS-CoV-2 : bloquer les récepteurs plutôt que d’attaquer le virus lui-même. Les médicaments bloquants ACE2 actuels, qui sont couramment prescrits pour le contrôle de la pression artérielle, ont jusqu’à présent été inefficaces contre le COVID. Mais Ferreira pense qu’un bloqueur spécifiquement développé avec COVID à l’esprit pourrait être plus viable. “Notre génétique suggère que le blocage [ACE2] serait utile », dit Ferreira. Et avec des vaccins, des médicaments antiviraux et des anticorps monoclonaux toujours rares dans le monde, de nouvelles thérapies sont désespérément nécessaires.
Lorsqu’il s’agit d’évaluer le risque grave de COVID, la clé consiste à équilibrer les facteurs internes et externes. “Il est certain qu’il est utile de comprendre la contribution génétique”, dit Taveras, tant que nous gardons à l’esprit “qu’il existe également une contribution relative à la gravité de la maladie de ces facteurs de risque sociaux que nous ne pouvons pas mesurer aussi précisément qu’un facteur génétique”. mutation.”
