Étendre le code génétique avec des codons quadruplés

L’un des objectifs les plus ambitieux des biologistes modernes est d’apprendre comment étendre ou modifier le code génétique de la vie sur Terre, afin de créer de nouvelles formes de vie artificielles. Une partie de la motivation de cette recherche de « biologie synthétique » est de mieux comprendre l’évolution et la logique de la biologie naturelle dont nous avons hérité. Mais il y a aussi une motivation très pratique : les cellules peuvent être utilisées comme des usines efficaces pour fabriquer un large éventail de molécules utiles, en particulier des thérapies à base de protéines, qui représentent une part croissante des nouveaux médicaments. Les cellules travaillant avec un code génétique étendu pourraient créer un ensemble beaucoup plus diversifié de ces médicaments et pourraient le faire d’une manière qui simplifie grandement le processus global de développement et de fabrication.

La réalisation du grand objectif d’une biologie synthétique fonctionnelle et utile est encore loin de quelques années. Mais dans une étude publiée cette semaine dans Communication Nature, les scientifiques ont fait un pas de plus vers celui-ci, en développant et en démontrant les composants clés d’un système de code génétique élargi.

“Nous avons complété la boîte à outils de biologie synthétique pour rationaliser les enquêtes sur l’expansion du code génétique”, explique l’auteur principal de l’étude, Ahmed Badran, Ph.D., professeur adjoint au département de chimie de Scripps Research.

Le code génétique naturel sous-jacent à la vie sur Terre est utilisé par les cellules pour traduire les informations contenues dans l’ADN et l’ARN en acides aminés constituants des protéines. Les molécules d’ADN et d’ARN sont des molécules en forme de chaîne qui codent des informations à l’aide d’un « alphabet » de quatre blocs de construction nucléotidiques, ou « lettres ». Des molécules appelées ARN de transfert (ARNt) décodent ces informations en reconnaissant trois lettres à la fois, traduisant chaque « codon » de trois lettres en un seul bloc de construction d’acides aminés d’une protéine. Ce système de codon triplet peut en principe coder pour 64 acides aminés différents (4³) – pourtant, généralement, seuls 20 acides aminés sont utilisés dans la plupart des organismes.

En revanche, le système de quadruplets envisagé, basé sur des codons à quatre lettres, pourrait encoder 256 (4⁴) acides aminés distincts. De toute évidence, la plupart de ceux-ci n’existeraient pas dans les protéines naturelles, bien que certains puissent être de légères variations sur les acides aminés naturels, permettant de fabriquer des protéines avec des caractéristiques beaucoup plus fines, par exemple pour optimiser leur efficacité et leur sécurité en tant que médicaments.

L’énorme défi ici vient du fait que le système de traduction gène-protéine est un système complexe dans lequel plusieurs composants doivent fonctionner ensemble en douceur. Le système qui existe dans les organismes vivants sur Terre a probablement mis plusieurs millions d’années à évoluer jusqu’à ses niveaux actuels de précision et d’efficacité. Les efforts antérieurs pour concevoir de nouveaux systèmes complets, y compris des systèmes à codon quadruplet, se sont révélés prometteurs ces dernières années.

Dans la nouvelle étude, Badran et son équipe ont utilisé une technique évolutive de survie du plus fort appelée évolution dirigée pour faire évoluer un petit ensemble d’ARNt qui pourraient en principe fonctionner dans un système quadruplet. Les scientifiques ont montré que ces ARNt quadruplés pouvaient être utilisés pour traduire des segments d’une protéine dans les cellules bactériennes. Ils ont pu traduire six codons quadruplés identiques les uns après les autres, et même traduire quatre codons quadruplés très différents dans la même protéine – et pouvaient le faire avec des efficacités qui sont pour la première fois à une distance frappante de ce qui serait nécessaire pour un quadruplet fonctionnel. système.

Badran souligne que bien qu’un système de code quadruplet en soit encore au stade précoce de développement de méthodes, il devrait être très utile s’il peut fonctionner, en particulier pour permettre la synthèse directe de protéines avec des acides aminés « non canoniques ». qui ne se trouvent pas naturellement dans les protéines. Ces ncAA, comme on les appelle, pourraient être utilisés pour conférer aux protéines de nouvelles propriétés biologiques, y compris la fourniture de « poignées » pratiques et sûres sur une protéine – pour l’application de modifications chimiques afin d’améliorer les propriétés thérapeutiques de la protéine, par exemple, ou pour la fixation d’une « ogive » toxique sur un médicament anticancéreux à localisation tumorale.

“On pourrait théoriquement programmer une séquence d’ADN qui serait traduite, dans une cellule vivante, en une protéine qui contient un ensemble complexe de modifications – des modifications qui seraient autrement difficiles ou impossibles à ajouter”, explique Badran.

Badran, qui a rejoint Scripps Research plus tôt cette année, a travaillé au Broad Institute du MIT et à Harvard pendant l’étude.

En plus de Badran, l’étude, “Suppression multiplex de quatre codons quadruplets via l’évolution dirigée par l’ARNt”, a été co-écrite par Erika DeBenedictis et Gavriela Carver, du Broad Institute, et Christina Chung et Dieter Söll de l’Université de Yale.