Élucider la génétique de traits et de maladies complexes est une entreprise majeure, qui peut mener à des connaissances biologiques et, parce que la génétique informe de plus en plus sur la découverte de médicaments (1), de nouveaux traitements. La longévité reflète le vieillissement et d’autres processus affectant la santé et la maladie, donc démêler sa base génétique aurait des implications de grande envergure. Cependant, il a été difficile d’identifier les déterminants génétiques de la longévité chez les humains ou les animaux (2) en partie parce que la longévité en tant que phénotype englobe de multiples autres traits et risques de maladie. S’attaquer à la complexité de la composante génétique de la longévité nécessite une approche intégrée qui s’appuie sur de multiples sources de preuves. A la page 1508 de ce numéro, Bou Sleiman et coll. (3) utilisent des souris génétiquement hétérogènes pour trouver de nouveaux locus de durée de vie et effectuer des comparaisons inter-espèces pour mieux comprendre la base génétique de la longévité des mammifères.
Les progrès récents dans l’identification de gènes uniques qui, lorsqu’ils sont manipulés génétiquement, modulent la longévité dans des modèles animaux ont été substantiels (4). Selon la base de données GenAge (5), il existe plus de 2000 gènes associés à la longévité dans des organismes modèles, notamment des souris, des mouches, des levures et des vers. Une limitation sous-estimée de ces études, cependant, est qu’elles sont principalement menées dans des populations animales consanguines et génétiquement homogènes. Cela signifie que les découvertes dans la génétique du vieillissement, ainsi que les manipulations alimentaires et pharmacologiques, peuvent être spécifiques à la souche car il pourrait y avoir des effets de fond génétiques (6).
Étant donné que la plupart des études de longévité chez la souris utilisent des stocks isogéniques, le rôle de la variation génétique naturelle dans la longévité chez la souris est non seulement mal compris mais largement inexploré. Bou Sleimane et coll. génotypé 3276 souris du Programme d’essais d’interventions (ITP). Les souris hétérogènes utilisées dans l’ITP ont été dérivées d’un croisement à quatre voies de souches consanguines. Par conséquent, une limite du travail de Bou Sleiman et coll. est qu’il manquera des variantes génétiques absentes des souches consanguines. D’autres études utilisant des populations de souris d’origine sauvage avec une plus grande diversité génétique seraient donc d’une grande valeur. En effet, Bou Sleiman et coll. ont trouvé un petit nombre de locus associés à la durée de vie en utilisant le croisement ITP de souches consanguines, ce qui suggère que dans des populations de souris plus diverses, il pourrait y avoir beaucoup plus de déterminants génétiques de la longévité.
Les lieux identifiés par Bou Sleiman et coll. qui modulent la durée de vie peuvent contenir des dizaines de gènes. Pour hiérarchiser davantage les gènes qui peuvent être en cause, Bou Sleiman et coll. obtenu et intégré divers autres types de données. Plus précisément, ils ont généré des profils d’expression génique de souris âgées à partir du foie, un organe couramment étudié dans la longévité en raison de ses fonctions essentielles pour le maintien de l’homéostasie, telles que le métabolisme énergétique et la détoxification. La plupart du temps, cependant, ils ont profité de plusieurs ensembles de données accessibles au public pour obtenir des informations et noter les gènes dans chaque locus qu’ils ont identifié. Celles-ci comprenaient l’expression génétique différentielle de la Tabula Muris Senis (sept), un atlas transcriptomique unicellulaire des tissus vieillissants de la souris, et des gènes de longévité de souris et d’orthologues dans d’autres organismes modèles de la base de données GenAge (5). De plus, des données sur les orthologues humains ont été obtenues du projet Genotype-Tissue Expression (GTEx), avec une expression génique spécifique aux tissus, y compris les tissus âgés, et du catalogue GWAS (8), qui compile les données d’études d’association à l’échelle du génome. Ainsi, l’étude de Bou Sleiman et coll. met en valeur la valeur de ces ressources et l’importance d’intégrer plusieurs types de données pour aider à démêler des phénotypes complexes, tels que la durée de vie.
La comparaison des données de plusieurs organismes est également remarquable. Etant donné que la longévité est un phénotype particulièrement chronophage à étudier, la recherche s’est appuyée sur des modèles animaux, dont des vers (chez lesquels ont été découverts les premiers gènes modulant la longévité), des rongeurs, et plus récemment des chiens (4, 9). Après avoir noté et hiérarchisé les gènes candidats dans la durée de vie modulant les locus, Bou Sleiman et coll. testé plusieurs Caenorhabditis elegans homologues pour les effets sur la durée de vie. Ils ont trouvé cinq gènes de souris qui modulaient la durée de vie des vers lorsqu’ils étaient réduits au silence : la protéine kinase 1 interagissant avec l’homéodomaine (Hipk1) ; dolichyl-di-phosphooligosaccharide-protéine glycotransférase (Pain grillé); héparane sulfate protéoglycane 2 (Hspg2); Domaine FYVE, RhoGEF et PH contenant 6 (Fgd6); et la pyruvate déshydrogénase kinase 1 (Pdk1), bien que tous sauf Pdk1 durée de vie réduite et peut donc être pathologique plutôt que liée au vieillissement. Hipk1 (HPK-1 dans C. elegans) agit comme un nœud régulateur pour les chaperons et l’autophagie afin de préserver la protéostase chez les vers (10), une voie majeure de longévité. Par ailleurs, Pain grillé est impliqué dans le traitement des produits finaux de glycation avancée qui s’accumulent avec l’âge et ont été associés à plusieurs maladies liées à l’âge telles que le diabète sucré et les maladies cardiovasculaires chez divers modèles et chez l’homme (11). Fait intéressant, un lieu près FGD6 a été trouvé pour influencer la durée de la santé, la durée de vie des parents et la longévité chez les humains (12).
Conformément à d’autres études sur l’ITP révélant que la durée de vie est affectée par les manipulations alimentaires d’une manière spécifique au sexe (13), la plupart des lieux que Bou Sleiman et coll. trouvé pour moduler la durée de vie présentait également une dichotomie sexuelle. On ne sait pas pourquoi c’est le cas. Si un régime ou un allèle ralentit le vieillissement, pourquoi ne serait-ce pas le cas pour les hommes et les femmes ? Il est possible que des processus ou des maladies plus spécifiques (c’est-à-dire ceux qui ont des effets spécifiques au sexe) plutôt que des processus spécifiques au vieillissement en soi soient modifiés lorsque la longévité est modulée. De plus, Bou Sleiman et coll. ont trouvé de nombreux loci qui ne modulent la durée de vie qu’après un âge donné et un chevauchement partiel entre les loci de la durée de vie et les loci associés à la croissance ou au poids corporel, reflétant probablement les multiples processus et traits qui affectent le phénotype de longévité. Néanmoins, ces effets spécifiques au sexe soulignent l’hétérogénéité de la longévité et la nécessité d’étudier des populations diversifiées (14).
Les données générées par Bou Sleiman et coll. s’avérera une ressource précieuse pour l’étude du vieillissement et de la longévité. On pense que de nombreux gènes contribuent à la longévité des mammifères, mais seule une fraction (probablement faible) d’entre eux est connue, et il existe encore une importante héritabilité inexpliquée de la longévité humaine. Ainsi, le partage de données et les comparaisons entre espèces favoriseront et amélioreront les futures études de longévité et conduiront à des progrès plus rapides. Les candidats issus de modèles animaux tels que les vers et les souris fournissent une direction pour d’autres études. La question de savoir quels gènes dans les locus identifiés par Bou Sleiman et coll. contribuer à la longévité reste sans réponse. De même, sauf pour FGD6, il reste à établir si les gènes identifiés par les auteurs pour moduler la durée de vie des vers sont impliqués dans la longévité humaine. Parce que la longévité est un phénotype complexe et multifactoriel, il sera également important d’élucider à l’avenir quels processus et quelles maladies sont affectés par les variantes génétiques associées à la longévité.
