La méthode, chez la souris, peut éliminer le besoin de chimiothérapie, de radiothérapie, dans le traitement des cancers du sang, d’autres maladies – –

Mais de nombreux patients atteints de cancers du sang aussi mortels sont trop fragiles pour subir des greffes de cellules souches. C’est parce que les cellules souches d’un patient doivent d’abord être détruites par une chimiothérapie intensive et parfois une irradiation corporelle totale avant que les cellules souches d’un donneur ne soient perfusées. Ce soi-disant régime de conditionnement fait de la place pour les cellules souches du donneur entrantes, aide à éliminer les cellules cancéreuses restantes dans le corps et épuise le système immunitaire du patient afin qu’il ne puisse pas attaquer les cellules souches du donneur. Cependant, les toxicités et la suppression du système immunitaire causées par les régimes de conditionnement exposent les patients à un risque élevé d’infections, de lésions organiques et d’autres effets secondaires potentiellement mortels.

Maintenant, en étudiant des souris, des chercheurs de la Washington University School of Medicine à St. Louis ont développé une méthode de transplantation de cellules souches qui ne nécessite ni radiothérapie ni chimiothérapie. Au lieu de cela, la stratégie adopte une approche immunothérapeutique, combinant l’élimination ciblée des cellules souches hématopoïétiques dans la moelle osseuse avec des médicaments immunomodulateurs pour empêcher le système immunitaire de rejeter les nouvelles cellules souches du donneur. Avec la nouvelle technique, des souris ont subi avec succès des greffes de cellules souches de souris non apparentées sans preuve d’un nombre de cellules sanguines dangereusement bas, caractéristique de la procédure traditionnelle. Les données suggèrent également que de telles greffes de cellules souches peuvent être efficaces contre la leucémie.

L’étude, disponible en ligne dans le Journal of Clinical Investigation, ouvre la porte à une greffe de cellules souches plus sûre, ce qui signifie que davantage de patients atteints de divers types de cancers du sang pourraient recevoir cette thérapie potentiellement curative, et elle pourrait être considérée comme un traitement pour d’autres maladies, telles que comme la drépanocytose ou d’autres troubles génétiques, qui mettent moins la vie en danger.

« Pouvoir effectuer une greffe de cellules souches sans avoir à administrer de radiothérapie ou de chimiothérapie serait une transformation radicale », a déclaré l’auteur principal et oncologue médical John F. DiPersio, MD, PhD, professeur de médecine Virginia E. & Sam J. Golman et chef de la division d’oncologie de la faculté de médecine de l’université de Washington. “Cela pourrait éliminer le nombre dangereusement bas de cellules sanguines, les complications hémorragiques, les lésions organiques et les infections. Cela a des implications particulières pour la réalisation d’une greffe de moelle osseuse ou d’une thérapie génique pour les patients atteints de maladies non cancéreuses telles que la drépanocytose, où les toxicités de la chimiothérapie- ou Il est important d’éviter le conditionnement associé aux rayonnements. Nous avons encore du travail à faire avant d’être prêts à traduire ces découvertes pour les gens, mais nous sommes encouragés par les résultats de cette étude. “

Comme alternative à la chimiothérapie à haute dose et à la radiothérapie du corps entier, DiPersio, qui dirige également le Center for Gene & Cellular Immunotherapy, et ses collègues ont exploité des médicaments toxiques pour les cellules et ont associé ces médicaments à des anticorps ciblant des protéines de surface spécifiques qui sont exprimés principalement sur les cellules souches de la moelle osseuse. Ce n’est que lorsque ces conjugués anticorps-médicament (ADC) se lient à ces protéines spécifiques qu’ils sont ensuite internalisés par les cellules souches, ce qui entraîne la libération de la charge utile du médicament à l’intérieur de la cellule et, finalement, la mort cellulaire. En utilisant la saporine dérivée de la ricine comme charge utile du médicament, les chercheurs ont généré deux ADC différents pour cibler deux protéines spécifiques présentes à la surface des cellules souches sanguines, ce qui minimise le risque qu’elles endommagent d’autres types de cellules.

Pour empêcher le système immunitaire du receveur de rejeter ensuite les cellules du donneur, les chercheurs ont traité les souris avec des composés immunosuppresseurs appelés inhibiteurs de la Janus kinase (JAK). Dans cette étude, les chercheurs ont principalement utilisé le baricitinib, qui est approuvé par la Food and Drug Administration pour traiter la polyarthrite rhumatoïde. Ils ont découvert que le baricitinib empêchait les cellules immunitaires du receveur, y compris les cellules T et les cellules tueuses naturelles, d’attaquer les cellules souches du donneur.

“En combinant les conjugués anticorps-médicament avec des inhibiteurs de JAK, nous avons réussi à réaliser une greffe entre deux souches de souris totalement indépendantes”, a déclaré le premier auteur Stephen P. Persaud, MD, PhD, instructeur en pathologie et immunologie. “Une greffe réussie à travers une barrière immunologique aussi stricte est prometteuse pour pouvoir éventuellement exploiter cette technique pour les patients atteints de leucémie.”

Les chercheurs ont également découvert que la nouvelle technique établissait un équilibre entre les cellules immunitaires du donneur attaquant les cellules leucémiques – appelée effet du greffon contre la leucémie – dans un modèle murin commun de leucémie et n’attaquant pas les tissus sains du receveur, une condition dangereuse appelée maladie du greffon contre l’hôte. Les souris de cette étude n’ont pas développé de maladie du greffon contre l’hôte parce que les médicaments immunosuppresseurs l’ont empêchée, un autre avantage unique et significatif de cette approche, selon les chercheurs.

“Lorsque vous donnez des inhibiteurs de JAK dès le début, il est prouvé qu’ils empêchent la maladie du greffon contre l’hôte de se développer plus tard”, a déclaré DiPersio, qui est directeur adjoint du Siteman Cancer Center au Barnes-Jewish Hospital et à la Washington University School of Medicine. . « De plus, contrairement à une greffe régulière utilisant la radiothérapie et la chimiothérapie comme conditionnement de greffe, aucune des souris n’a développé de réduction de leur numération globulaire, ce qui est la principale complication potentiellement mortelle des greffes de cellules souches traditionnelles. La chimiothérapie et la radiothérapie détruisent toutes les vieilles cellules. Avec la nouvelle stratégie, les anciennes cellules ont été lentement remplacées par des cellules de donneur, et nous n’avons donc jamais vu de baisse du nombre de cellules sanguines chez ces souris. pu voir que toutes les cellules sanguines provenaient des nouvelles cellules du donneur. »

Après un certain temps, les chercheurs ont découvert qu’ils pouvaient réduire progressivement les inhibiteurs de JAK et, une fois que les cellules souches du donneur ont totalement remplacé les cellules d’origine, arrêter complètement la suppression immunitaire.

“Nous avons montré que nous pouvons utiliser ce régime relativement simple qui est peu toxique pour transplanter des cellules souches de donneurs à travers les barrières immunologiques chez la souris”, a déclaré Persaud. “Nous avons besoin de plus de recherches pour voir si la même stratégie sera applicable aux humains. Nous travaillons à optimiser la technique chez la souris, puis nous la testerons probablement dans d’autres modèles animaux de leucémie avant de commencer à planifier un essai clinique pour enquêter la stratégie chez les patients.

En collaboration avec l’Office of Technology Management de l’Université de Washington, DiPersio et Persaud ont déposé une demande de brevet pour la combinaison de conjugués anticorps-médicament avec des inhibiteurs de JAK pour le conditionnement des greffes.