Manger ou ne pas manger
Le récepteur 4 de la mélanocortine (MC4R) joue un rôle dans la régulation de la prise alimentaire: son activation par une hormone stimulante inhibe l’appétit, tandis que la liaison à un antagoniste naturel favorise l’appétit. Complétant une structure récente de MC4R dans une conformation inactive, Israël et coll. présenter la structure liée au setmelanotide, un médicament de contrôle du poids, et son partenaire de signalisation de la protéine G (voir la perspective de Farooqi). Ce travail révèle le mécanisme d’activation du MC4R et explique pourquoi le setmelanotide agit comme un puissant agoniste, alors qu’un composé structurellement similaire, SHU9119, est un inhibiteur. La structure donne également un aperçu de la contribution des mutations du MCR4 aux troubles de la régulation du poids.
La science, abf7958, ce numéro p. 808; voir aussi abi8942, p. 792
Abstrait
L’obésité est une épidémie mondiale qui entraîne de la morbidité et une altération de la qualité de vie. Le récepteur 4 de la mélanocortine (MC4R) est au cœur de l’appétit, de l’homéostasie énergétique et du contrôle du poids corporel dans le système nerveux central et est une cible de choix pour les médicaments anti-obésité. Nous présentons ici la structure de la cryo – microscopie électronique (cryo-EM) du MC4R-G humains complexe de signalisation lié à l’agoniste setmélanotide, un peptide cyclique récemment approuvé pour le traitement de l’obésité. Le travail révèle le mécanisme de l’activation du MC4R, mettant en évidence un interrupteur moléculaire qui initie la signalisation de satiété. De plus, nos résultats indiquent que le calcium (Ca2+) est nécessaire pour l’efficacité des agonistes, mais non des antagonistes. Ces résultats comblent une lacune dans la compréhension de l’activation du MC4R et pourraient guider la conception de futurs médicaments de gestion du poids.
