La technique des chimistes pour transformer les acides dicarboxyliques bon marché en lactones complexes pourrait stimuler les industries des produits pharmaceutiques aux plastiques

Les structures lactones sont courantes dans les molécules naturelles biologiquement actives; on les trouve, par exemple, dans la vitamine C et dans l’érythromycine, un antibiotique d’origine bactérienne. Les chimistes disposent depuis longtemps de techniques de synthèse des lactones, mais ces techniques sont assez limitées dans ce qu’elles peuvent produire. La réalisation, rapportée le 26 mai 2022, en La sciencerend la construction de lactones diverses et complexes plus facile que jamais.

“Cette méthode devrait être très largement utile pour développer de nouveaux produits pharmaceutiques, des matériaux polymères, des parfums et de nombreux autres produits chimiques – nous recevons déjà des requêtes de fabricants intéressés”, déclare Jin-Quan Yu, PhD, professeur Frank et Bertha Hupp de Chimie chez Scripps Research.

Yu et son laboratoire sont connus pour leurs innovations dans la construction de molécules, en particulier en ce qui concerne «l’activation du CH». Cela implique l’utilisation de molécules de catalyseur spécialement conçues pour éliminer un atome d’hydrogène (H) d’un atome de carbone (C) sur une molécule organique et pour remplacer l’atome d’hydrogène par un groupe d’atomes plus complexe.

L’objectif général est de développer un ensemble de méthodes pour effectuer l’activation CH de manière sélective sur n’importe quel atome de carbone choisi sur une molécule de départ – et le rêve est d’utiliser ces méthodes pour transformer des molécules bon marché et relativement simples en médicaments complexes et précieux, plastiques et autres molécules.

Dans ce cas, Yu et son équipe visaient à effectuer des activations CH particulièrement difficiles et sélectives pour convertir des acides dicarboxyliques bon marché et facilement disponibles en lactones de grande valeur. Les acides dicarboxyliques, malgré leur nom apparemment compliqué, sont des molécules relativement simples et sont des matières premières idéales pour de nombreux types de synthèse chimique. Mais les chimistes qui tentent l’activation CH des acides dicarboxyliques ont toujours été confrontés à des obstacles considérables.

“Les activations CH sur des sites d’un acide dicarboxylique éloignés de l’un de ses groupes carboxyle ont été très difficiles à ce jour”, explique Yu. “Être capable de cibler des carbones éloignés et/ou des carbones plus proches, de manière sélective par le contrôle du catalyseur, a semblé un rêve impossible.”

L’exploit réalisé par Yu et son équipe, y compris le premier auteur Sam Chan, PhD, boursier postdoctoral de la Fondation Croucher dans le laboratoire Yu, était un ensemble de méthodes utilisant des catalyseurs à base de palladium pour obtenir librement des activations CH sur des atteindre des carbones sur un acide dicarboxylique.

“Au cours des deux dernières décennies, nous avons réussi à développer de bonnes méthodes d’activation du CH à deux carbones d’un carboxyle, mais maintenant, avec nos nouvelles méthodes, nous pouvons également atteindre un carbone de plus, et avec la liberté de choisir entre les deux sites, nous peuvent facilement accéder à un nouvel espace chimique dans la découverte de médicaments », déclare Yu. “De plus, le groupe carboxyle restant sur l’acide dicarboxylique peut être utilisé pour apporter d’autres modifications, donc essentiellement avec cette approche, on peut construire une très large gamme de composés lactones complexes.”

Yu et son équipe ont démontré la facilité et l’utilité de leurs nouvelles méthodes en synthétisant – à partir d’acides dicarboxyliques bon marché – deux lactones naturelles complexes, une molécule fongique appelée myrothéciumone A, dont les propriétés anticancéreuses ont été étudiées, et la lactone végétale pédicellosine.

Les chimistes utilisent maintenant les nouvelles méthodes pour générer des centaines de structures de lactones diverses, dont les propriétés – et le potentiel à développer dans de futurs produits pharmaceutiques – ils explorent en collaboration avec le laboratoire de Ben Cravatt, PhD, la chaire Gilula de biologie chimique chez Scripps Research.

“Nous utilisons également nos méthodes pour développer des procédés améliorés de production à l’échelle d’une tonne de lactones utilisées par les fabricants de produits chimiques”, a déclaré Yu.

“La lactonisation du méthylène CH sélective par site contrôlée par catalyseur d’acides dicarboxyliques” a été co-écrit par Hau Sun Sam Chan, Ji-Min Yang et Jin-Quan Yu de Scripps Research.

Le financement a été fourni par l’Institut national des sciences médicales générales (2R01GM084019) et la Fondation Croucher.